主题：关于乙肝疫苗、抗体以及其他 -- 紫色月亮

某河友提到了乙肝疫苗的抗体产生问题，我在主题帖些过后，估计可能很多人不曾看见，因此重新开个帖子，这里简单的介绍一下预防性乙肝疫苗以及其检测的问题，抗体产生问题以及可能无应答的原因。

一、乙肝疫苗的来源和分类：

1、血源乙肝疫苗：顾名思义，就是血液来源的疫苗，从慢性HBV感染者血浆中提纯HBsAg，经过灭活处理后制备。由于急性安全问题，2000年停用。

2、基因工程疫苗：也就是通常说的重组疫苗。这些疫苗由于使用的工程菌的不同，分为酿酒酵母乙肝疫苗、汉逊酵母乙肝疫苗、CHO（中国仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗，目前国内上市的主要是酿酒酵母疫苗，有国产的也有进口的。汉逊酵母比较新，刚刚上市，生产的厂家也不多。CHO是中国自主开发研制的，由于其在细胞培养的过程中需要使用抗生素，而这个抗生素在以后的纯化过程中很难清除，因此存在抗生素滞留问题，大家都知道抗生素滥用会使细菌耐药的可能增大。国外绝大多数国家已经不再使用CHO生产防疫制品。

二、如何评判乙肝疫苗的效果？他们一样么？为什么会没有抗体产生呢？

乙肝疫苗与乙肝疫苗是不一样的。

老百姓通常说用疫苗注射后的抗体是否阳性情况来判断是否有抗体产生。实际上，注射疫苗后能否预防乙肝，取决于2个因素：是否产生抗体以及抗体产生量的多少(临床上用滴度表示)。一般认为，血清抗体滴度大于10u/ml时才能预防乙肝。

人体对乙肝疫苗产生抗体滴度的高低可分为四组：

1.无反应组，约占注射人数的5%。人对乙肝疫苗无反应的最主要原因可能是遗传因素，也可能是免疫本身有问题。

2.低反应组。产生血清抗体的滴度小于10u/ml，约占注射人数的10%。这与遗传、年龄大、肥胖、免疫抑制、免疫耐受等因素有关。

3.中反应组。产生血清抗体的滴度为10～100u/ml，约占注射人数的65%。大多数人属于这种类型。

4.高反应组。血清抗体滴度大于100 u/ml，约占注射人数的20%。

约有30%的人注射乙肝疫苗1个月后出现抗体，完成全程注射1个月后抗体达到最高水平。无反应组和低反应组的人仍有可能在注射疫苗后得乙肝。

那么既然已经上市的这些疫苗在不同的人群诱导抗体产生是不是一样的呢？每种疫苗都有其长处和相对不足的地方。

实际上，对于母婴阻断，进口的酵母疫苗最好，国产酵母疫苗与国外酵母疫苗类似，平均达90% (85%-96%).下图所示：

对于成人诱导抗-HBs，酵母疫苗的应答率较低，而血源HBV疫苗对诱导体外T细胞增殖反应(20天后)较为明显。

CHO疫苗对诱导B淋巴细胞增殖作用较强，抗-HBs阳转率和滴度(几何平均滴度，GMT)均较酵母疫苗为高。

目前比较看好汉逊酵母疫苗，它对6-9岁儿童的免疫效果较普通酵母疫苗为佳，抗体阳转率高（抗-HBs达98.25%-100%），滴度高（GMT可高达数千IU/L），母婴阻断率也比较高。

之所以会产生这些差别，主要是由于这些疫苗结构上的细微差别导致诱导的细胞免疫特点不同。

当然，除了疫苗本身的差异外，接种疫苗的方法、剂量、方案不同，其所产生的抗体从阳转到滴度，都是不完全一样的。

此外，检测抗体产生的滴度是通过试剂检测，通过一定的计算方法计算出来的，因此会受到检测试剂以及计算方法的影响。

排除这些因素外，还有5%-20%的无反应组，最主要的原因可能是：

1、免疫功能本身异常，抗体虽然是B细胞产生，但必须有T细胞进行辅助，如果T细胞某些方面出现不平衡，有可能导致抗体生成问题。

2、天生的。HLA（就是组织相容抗原，做移植需要的HLA配型）的某些特定亚型可能会引起无应答。

人体对乙肝病毒的免疫状态不是一成不变的.表现在患者身上,就是在携带者、小三阳、大三阳之间的动态变化，表现在健康接种者身上就是抗体水平可能会下降甚至消失。因此，对出现有效抗体水平的接种者，过段时间还是要复查。具体多少时间复查，请向接种地点的医生咨询，我不知道。

有人认为不需要复种，如果有外来抗原进入的话很快效价会恢复。

有人认为效价消失了就没用了，需要复种

总之还没有定论，医生目前也很难下结论吧。

认为不需要复种的，是因为体内有记忆细胞，碰到外来抗原的话，会激活产生抗体

从免疫机制上理解，两种都有道理：

支持复种：抗HBsAb只是一个中和抗体，本身并不能消灭病毒，如果数量小的话，遇到大量病毒入侵，是有可能无法保护机体的。

不需要复种：既然接种可以产生有效的保护抗体，说明此人本来就可以对病毒产生有效的抵抗力（？），所以不复种也是安全的。（不过似乎这类人也可以不接种？反正感染上了也能产生抵抗力。搞不清楚了，免疫学丢下好多年了。）

抗体一旦产生，在体内并没有一个正常机制去自我清除HBsAb（抗体)分子。这些分子就整天在体内闲逛，直到一天某些基团受损，自己变成残缺不全的子，被某个体内机制（具体忘了名字，那位提一下）吞噬回收。这个过程是长期的，缓慢地，许多人在抗原消失后终身携带抗体就是这个原因。

另一方面，健康人体内血清找不到HBsAg(抗原）并不代表肝细胞内没有HBsAg，只说明抗原的繁殖速度低于被清除的速度，在血清中不能累积达到较高的可检测浓度。因此如果此人的表面抗体滴度下降较快说明体内存在HBsAg的复制，只不过复制速度较低，而且本身浓度也很低，对健康没有影响。

对于注射过疫苗后没有反应的同学，也不要担心，除非你真的有免疫缺陷。最大的可能是过去已经被感染，情况和上面的类似，但浓度较大，体内的免疫细胞已经被最大限度地调动起来了，此时在用疫苗刺激也无济于事。抗体要在相当长的一段时间内才能累积。我就观察到一个病例：本来是HBsAg阴性的，注射三针疫苗后再测发现HBsAg阳性，抗体却没有现身，吓得魂飞魄散，其实是虚惊一场。继续观察，2年后HBsAg转阴，又若干年后HBsAb转阳。

综合这几点来看，注射过疫苗后抗体没有消失当然是好事。抗体消失了或就没有出现，也不代表是坏事，甚至可能是也是好事。因为你本身就有被感染过，而且已经建立了对抗能力，病毒在极低水平存在而且正在逐步减少。对于确实存在免疫缺陷的，你能健康地活到现在看得到这个帖子已经是人间奇迹了。

大家还有什么担心的呢？ 快点去打疫苗吧。

这个问题还真值得好好讨论一下.

看看下面这个研究: 对接受过免疫接种但血清标志物全部阴性的大学新生,重新进行3次免疫接种,同时进行血清学检测.结果显示:在第一次接种7-10天后(我们可以把它当作一次病毒暴露来看待),80%的人还没产生保护性抗体,只有20.5%的人重新出现了抗体(其实这些人的抗体出现时间也存疑,是否有保护作用还是未知数,我对乙肝病毒复制周期记不清了).

所以,我支持抗体滴度下降后进行补种.

另一句题外话: 我认为接种的目的不是要完全避免病毒感染和肝炎,而是避免发生大病毒量导致的严重感染,对于肝脏基础不好的人来说,严重感染可能意味着重症肝炎,意味着丧命.因此,抗体滴度非常要紧,过低的话就丧失了保护的作用.

Hepatology. 2010 May;51(5):1547-54.

Determination of immune memory to hepatitis B vaccination through early booster response in college students.

Jan CF, Huang KC, Chien YC, Greydanus DE, Davies HD, Chiu TY, Huang LM, Chen CJ, Chen DS.

Department of Family Medicine, National Taiwan University Hospital, National Taiwan University, Taiwan.

Abstract

The long-term protection of hepatitis B (HB) vaccination has been debated for years. The purpose here was to evaluate the kinetic changes of antibody to HB surface antigen (anti-HBs) and define immune memory of the HB vaccine among college students who had previously received full neonatal immunization against HB. In all, 127 college students aged 18-23 years born after July 1984 who had completed HB vaccination and were seronegative for all three HB viral markers, including HB surface antigen (HBsAg), antibody to HB core protein (anti-HBc), and anti-HBs, were recruited. They received three doses of HB vaccine at enrollment, 1 month and 6 months after enrollment. Their anti-HBs titers were assayed at enrollment, 7-10 days, 1 month, 6 months, and 7 months following the first dose of HB vaccine. The anti-HBs seroprotective rates for subjects 7-10 days, 1 month, 6 months, and 7 months postvaccination were 20.5%, 75.6%, 94.5%, and 99.2%, respectively. Those who were seroprotective at 7 to 10 days after one dose of HB vaccine booster developed significantly higher levels of anti-HBs at 1 and 6 months than those not developing seroprotective anti-HBs response at an earlier timepoint. CONCLUSION: At least one-quarter of HB vaccinees have lost their immune memory to the HB vaccine when entering college. Immune memory to HB vaccine was identified by early seroconversion, which was present in only 20% of vaccinees in the present study. To ensure higher than 90% anti-HBs seroconversion rates, at least 2 doses of HB booster vaccines are recommended for at-risk youths who received complete HB vaccinations in neonatal or infant periods but are seronegative for HBsAg, anti-HBs, and anti-HBc in adolescence.

1. 人之间的免疫能力确实存在差异；

2. 那些需要较长时间才能建立Anti-HBs的人未必就是丢失了免疫记忆，可能是较慢才能建立。毕竟10ug的疫苗本身含有大量的类HBsAg，消灭它还是要一定时间的，我推测这是前10天只有20%的建立检测得到抗体水平的原因。可惜，那些粗糙的研究本可以揭开谜团；

3. 抗体不是无缘无故建立的，是应抗原刺激才产生的。可以把抗体看成是免疫系统放在体细胞外面的前沿能量防护罩。这个防护罩是典型的“射后不理”。因此，抗体无论存不存在都不能作为免疫记忆不存在的理由。而且免疫记忆一旦建立，彻底消失的机理不存在，起码这篇文章没有阐述。

4.现在的医学论文水平实在太差，基本逻辑不能自洽。

1。那就从病毒动力学的角度来看看。抗体如果不能及时生成,那就失去了保护的价值:病毒一旦进入细胞,开始复制,那双方力量就发生了变化:大批肝细胞表面表达乙肝抗原,结果是肝细胞受攻击死亡.对于接种的主要个人防护目的——避免重症肝炎而言，已经被ko了。后续部队嘛，可能就没什么事了。

2。Hepatology发的文章水平也太差，我倒！亲耳听姚老先生说这本杂志是培养中国肝脏病医生成长起来的，看来时过境迁，绿皮书过时了，下面该来本什么。

我一直是五项全阴，10几年前发现时在302打了5针，还是全阴，后来干脆懒的打了。这么多年一直也没事

这种情况是说我免疫系统有问题吗？我自身的免疫系统是强呢？还是弱？会不会对身体的其他功能有潜在的影响，我自我感觉身体挺差的。

相当于多少毫升带常规滴度病毒血清的瞬间进入？

用疫苗注射相当于海量抗原攻击，面对攻击要求抗体立即产生，而且限时达到高浓度，如果响应得慢一点就说是免疫记忆消失了--这好像有点逻辑不通。退一步讲，即使抗体立即产生了，所述的实验方法也不能捕捉：没有对抗原浓度的实时滴度监控。

其实正确的方法应该用PCR法逐日记下Anti-HBs和HBsAg的变化曲线，从而拟定出Anti-HBs/HbsAg的动力学方程。这样可以敏锐地感测到体内免疫系统的变化，进一步的论断也更有说服力。搞成现在这样一个样子的论文，就是一个简单的疫苗注射，Elisa法的定性检测，却得出免疫记忆消失这样的一个结论，作者实在雷人。

纯属就是论事，如果作者是阁下的亲友请见谅。

10ug疫苗全是HBSAG，如何换算病毒当量？不知道，没查到，欢迎指教。

10ug疫苗注射后，很遗憾，没有抗体来中和，因为所有受试者是血清学全阴性。

肌肉注射后，抗原入血，免疫系统吞噬清除，该提呈的提呈，该消化的消化。那么会不会量太大、吞噬不了呢？刚刚看到是有接种后短时抗原血症的报道(新生儿),遗憾的是一般在一周内都消失了。

然后，7天后，免疫记忆细胞唤醒后分泌的抗体开始入血，这时刚刚开始可以被测到。

so，这不需要连续测量。问题已经很清楚了.

补充：本人没有台湾学医的亲属。

1、疫苗本身问题，效价较低，换成进口的看看。

2、可能有抗体产生，但滴度很低，存在检测的问题：检测的敏感度不够。这种可能比较小，如果你是在302打的，检测也是在那里做的，302是肝病领域的领军医院之一，设备和技术手段可以相信。

3、如果1、2不可能的话，说明属于5-20%无应答人群之一。也许河友的HLA是某种特定亚型（某些特异的HLA等位基因及单体），这种亚型会引起无应答。

3、免疫功能本身异常有以下几种情况：

A、有明确免疫性疾病的。这些患者对疫苗的反应低下。包括慢性肾衰和糖尿病、晚期HIV感染、慢性肝病等，都伴有疫苗免疫原性的降低。这些也可以排除。

B、没有免疫性疾病，但特异性T淋巴细胞(TC)可能有功能缺陷。

C、没有免疫性疾病，接种疫苗前有过心理创伤（如应激状态、对抗、激烈竞争、过度紧张）等。免疫系统其实对心理状态的变化非常敏感。

4、其他：接种部位、方案等等。

不是皮下？

另，你说的PCR是定量PCR测mRNA转录水平么？