主题：Andrew Solomon：落在远方的果实 -- 万年看客

自闭症患者的两个半脑之间联系不足，而且大脑局部联系过剩；一般人的大脑具有修饰神经元突触的机制，从而能够避免信息过载，自闭症患者的大脑里却没有这种机制。许多自闭症患儿出生时的头部尺寸都比标准尺寸更小。但是在六到十四个月期间，许多患儿的头部尺寸又会超过标准尺寸。自闭症患儿的大脑往往会比一般孩子增大10%到15%，不过这现象会随着孩子的成长而逐渐消失。人类大脑由灰质与白质构成，灰质产生思想，白质将思想传递到大脑各处。研究人员曾经在自闭症患者大脑当中产生白质的部分观察到了炎症：太多的白质在太短的时间里产生出来，造成了可怕的噪音。这就好比你拿起电话之后不仅听到了对方的声音，还听到了使用同一条线路的所有其他人的声音。尽管你与对方说话的声音都很清晰，你们的交谈还是会被一片喧嚣淹没。研究人员在自闭症患者的小脑、大脑皮层与边缘系统都观察到了神经元损失的现象。自闭症基因可能会在大脑发育的关键阶段改变神经递质水平。

自闭症很可能只是一个笼统的术语。自闭症患者的行为表现很可能是由多种原因导致的，就好比癫痫的病因可以是大脑结构的基因缺陷，头部损伤，病毒感染，肿瘤或者中风；痴呆的病因也可以是老年痴呆症，脑血管变性，亨廷顿症或者帕金森症。自闭症的症状并不是某一个或者某一套基因导致的，尽管许多已经得到确认的基因在功能上相互关联，在大脑里形成了一张网络。目前我们尚不清楚与自闭症相关的基因是否总是需要环境因素触发才能活跃起来，也不清楚可能触发这些基因的环境因素究竟是什么。 研究人员研究了许多可能影响患儿成长的因素，例如孕期激素分泌、风疹病毒、塑料与杀虫剂之类的环境毒素，疫苗，新陈代谢失衡，以及沙利度胺与丙戊酸之类的药物。自闭症或许是基因病，致病基因可能来自自发的新变异，也可能源自遗传。自闭症与孕妇的年龄有着强烈的相关性，这或许是因为年龄较大的父亲的精子当中会自发地发生种系新发突变。在一项近期研究当中，研究人员发现三十多岁的父亲与二十多岁的父亲相比生下自闭症患儿的可能性提升了四倍，而且父亲的年龄越大，这种情况似乎越显著。研究人员还提出过如下假设：自闭症的病因是妊娠期间母体与胎儿之间的遗传非亲和性。此外也有人认为问题在于选型交配：在我们这个人口流动便利，互联网发达的时代，特定个性类型的人们以往相比更容易找到彼此，因此两个具有轻微自闭症倾向的人——或者说“超条理化者”（hypersystemizer）——会生下集合并浓缩了父母双方特质的后代。

如果我们知道自闭症发作时大脑里发生了什么，就能更明确地认定与自闭症有关的基因。如果我们认定了与自闭症有关的基因，就能更清楚地分析自闭症发作时的大脑活动。可是目前我们在这两方面的知识都很不完善，因此这两个目标都很难达成。已知可能与自闭症相关的基因大约有两百多个，有证据显示需要好几个基因共同作用才能产生自闭症症状。有时候，上位基因或者说调控基因影响了原基因的表达；有时候环境因素影响了这些基因的表达。属型（某人的基因）和表型（某人的行为表现或者症状）之间的关系越紧密，就越容易辨别。就自闭症而言，有些患者属型相同而表型不同，也有些患者表型相同而属型不同。遗传研究已经证明自闭症具有“可变的外显率”。换句话说，某人可能具有已知的危险基因但却并不是自闭症患者，某个自闭症患者也可能并不具有任何已知的危险基因。

如果同卵双胞胎当中有一人患有自闭症，另一人患有自闭症的概率大约是60%到90%，尽管两人的病症严重程度往往会有极大差异。这一现象表明自闭症有着极强的基因基础。同卵双胞胎往往具有同样的眼睛颜色或者同样患有唐氏症，但是还有很多性状并不一定两个人都有。在一切认知障碍当中，同卵双胞胎同时患上自闭症的几率最高——比精神分裂、抑郁症或者强迫症都要更高。

另一方面，如果异卵双胞胎当中有一人患有自闭症，另一人患有自闭症的可能性大约是20%到30%。异卵双胞胎并没有完全一致的基因，但是却有着几乎完全一样的生长环境。与一般人相比，自闭症患者的非双胞胎兄弟姐妹患上自闭症的几率要高出二十倍，甚至就连并未得病的患者近亲往往也会具有某些亚临床社交障碍。这一切意味着自闭症在很大程度上确实是由基因决定的，但是仅仅依靠基因并不能解释与自闭症相关的全部情况。

有些常见的认知障碍是由单一基因异常导致的，比方说亨廷顿症的病因就是亨廷顿基因异常。这样说来，自闭症完全是亨廷顿症的反面，上百个不同基因都有可能使人患上自闭症。没有哪个单独的罕见基因变异会出现在大量患者身上，但是许多患者都具有某种类型的基因变异。基因组里充满了比起其他部分更容易且更经常变异的热点。有些疾病——例如乳腺癌——与少数几个特定基因的变异有关，每一个变异都发生在某个特定染色体的特定区间当中。这些变异很容易追踪，因为具有这些变异的女性往往会生育后代。相比之下想要绘制自闭症的基因地图就没这么容易了，因为与自闭症有关的罕见基因变异数量众多，而且由于自闭症患者极少生育后代，这些变异通常并不会遗传下去。耶鲁大学神经基因学研究项目联席主管马修.斯泰特这样说过：“说你在自己正在研究的那部分基因组当中发现了与自闭症关联性特别高的基因就好比说你家住在星巴克咖啡馆附近，可是随便是个人就住在星巴克附近啊。”

国家心理健康研究所所长托马斯.因赛尔说过，“正常的大脑需要五千个基因共同作用才能长成，其中任何一个基因出了问题都可能导致自闭症。”冷泉港实验室的迈克尔.威格勒则认为，任何单一基因的变异都只能与不超过1%的自闭症病例有关，而且许多涉及自闭症的基因尚未得到辨识。自闭症的复杂症状可能是多种相互独立的基因表现，比方说某些基因导致了语言能力受损，另一些基因导致了社交障碍；又或者自闭症也可能是影响不同大脑部分的多个基因共同导致的单一基因表现，自闭症的所有典型症状都是这一表现的不同侧面。我们并不清楚哪种可能才是事实。大多数与自闭症相关的基因都是多效性的，即具有多重效果。有些效果与经常伴随自闭症的其他境况有关系，例如多动症，癫痫，以及胃肠机能失调。绝大多数此类基因的效应值都不大。换句话说，与许多导致患病风险的等位基因不同，单独一个此类基因只会将患上自闭症的风险提升10%到20%，而不是增加十倍。

许多基因疾病之所以会发生是因为基因结构里的某个基因出了问题。还有些情况下某个基因完全消失了，或者多出了重复的副本。比方说假如将“我很快乐”这个句子当做某个基因组的序列。那么最常见的基因疾病模型看上去就是“我很怏乐”，“我艮快乐”，或者其他类似的错乱。不过在很少见的情况下，也会出现“我很乐”或者“我很很很很快快快快乐”这样的错误。威格勒与同事乔纳森.瑟贝特主要研究最后这种基因复制数量变异。 基因学的基本原则之一在于我们的每一个基因都有两份，一份来自母亲，另一份来自父亲。但是有时候一个人可能会拥有三份、四份以致十二份同一个或者一组基因，或者一份也没有。一般人的体内至少有十来个基因复制数量变异，绝大多数都是良性的。基因组的特定位置似乎与认知障碍有关。这些位置上的基因重复会使人易得精神分裂、躁郁症以及自闭症。但是相同区域的基因缺失仅仅会导致自闭症。威格勒发现许多自闭症患者的基因都大量缺失，有些人的基因组上整整少了二十七个基因。瑟贝特目前正在研究基因重复的自闭症患者与基因缺失的自闭症患者是否具有相同症状。他已经发现了一些显著的关联性——比方说，基因缺失的自闭症患者与同一位置基因重复的患者相比头部尺寸总是更大。

研究人员的终极目标是绘制一切导致自闭症的基因分布，描述它们的功能，发展模型体系，解释分子与细胞层面的发病机制，以及将所有这些发现投入实际应用。目前我们依然还在辨识少见的基因变体，已经取得的研究成果也仅仅是冰山一角而已。威格勒指出，就算我们掌握了所有相关基因的信息，依旧还需要应付基因之间的互动，而基因互动未必总是遵循数学描述。“个性与基因缺陷之间恐怕也有互动关系，”他说。“你我可能具有同样的先天缺陷，但是却做出了不同的选择。两岁小孩也会选择自己能不能应付某种境况，这种说法听上去很怪，但是很可能是真的。两个孩子都在贫困环境里长大，一个人长大后成了牧师，另一个成了小偷，这种事不是很常见吗？我认为人体内部的情况也差不多”

“我们目前的处境相当于二十五年前的癌症基因学。”加州大学洛杉矶分校神经行为基因学中心的联席主管丹尼尔.格什温说道“我们已经了解了大约20%的基因。与精神分裂与抑郁症相比，自闭症研究起步较晚。因此我们目前的成绩已经很可观了。”自闭症是一系列无法解释的症状的门类统称。一旦人们发现了某种亚型自闭症的特殊机制，这种疾病就会获得专有的诊断名称，不再被称作自闭症。比方说雷特氏综合症就会导致自闭症状；经常导致自闭症状的病症还有苯丙酮尿症（PKU），结节性硬化，神经纤维瘤病，脑皮质发育不良-病灶性癫痫，提摩西综合症，脆性X综合征以及朱伯特综合征。 这些病症的患者具有“类似自闭症的行为表现”，但是并不是自闭症患者。但是通过行为来定义自闭症也会产生问题，有些人的自闭症行为确实具有已知的根源，但是因此就将他们称作“非自闭症患者”似乎又会妨碍治疗。

直到最近，研究人员对于这些不太常见的综合症并未投入太多精力。但是有些研究人员已经将自己的注意力转向了这些病症，认为假如能理解为什么特定条件能导致自闭症行为，或许就可以在更大范围内破解自闭症发病机制。雷帕霉素是器官移植手术的常用免疫系统抑制药物。用在患有结节性硬化的成年老鼠身上，这种药物能够抑制癫痫，逆转学习障碍与记忆问题。这种药物对于患有相同疾病的人类或许也能起到类似的效果。加州大学洛杉矶分校的阿西诺.希瓦博士这样说道：“记忆不仅要存储有用信息，还要抛弃无关细节。我们的研究表明，具有特定变异的老鼠无法区分重要数据与不重要的数据。我们怀疑，这些老鼠的大脑里装满了无用的噪音，因此干扰了学习能力。”这番话难免让听者想起许多自闭症患者对于患病体验的描述。“噪音”或许是造成自闭症症状的主要机制之一。

脆性X综合征以及雷特氏综合症都是单个基因变异导致的疾病。导致脆性X综合征的变异基因会产生一种蛋白质，这种蛋白质会阻断大脑内部蛋白质合成过程的中止机制。尽管变异导致智力与行为缺陷的机制尚不为人所知，目前的流行理论认为这些症状是蛋白质过量产生的结果。通过人工哺育携带有脆性X综合征变异基因的老鼠体内产生了过量的蛋白质，并且表现出了学习障碍与社交障碍。治疗脆性X综合征的疗法之一就是阻断代谢性谷氨酸受体第5亚型(mG1uR5)，这一受体是脑内蛋白质合成的主要刺激源。能够起到这种作用的药物减少了多余蛋白质的数量，压制了癫痫，并且使得患有脆性X综合征的老鼠的正常恢复了正常。雷特氏综合症的致病基因与发病机制与脆性X综合征相比都有所不同，但是人工哺育的患有雷特氏综合症的老鼠对于专门针对变异所影响的细胞通路的药物也产生了反应。

对于患有脆性X综合征以及雷特氏综合症的老鼠进行的研究还得出了一项令人惊讶的结果：服用药物之后，甚至就连成年老鼠的症状也出现了明显好转。针对脆性X综合征以及雷特氏综合症的药物现在已经投入了早期临床人体试验，而且至少有一种化合物的初步数据表明其对于脆性X综合征患儿的社交能力有积极影响。近来的生物制药研究充斥着在老鼠身上令人振奋，但是却不能在人类身上重现的结果。尽管如此，这些结果依然有力地挑战了人们的惯常假设，即发育障碍是大脑的固有组成部分且不可逆转。假如发育障碍是细胞通路功能受损的结果，那么我们或许可以在不改变基因的前提下解除某些自闭症症状。换句话说，自闭症症状或许并不能反应大脑发育，而是反映了大脑功能。前者往往不可逆，后者的可塑性却很强。 不过显而易见的是，假如某人的大脑自从开始发育那天就不具备正常功能，那么就算后天激活了这些功能也依然无法彻底解决功能缺失造成的症状。自闭症发言”的首席科学官吉拉丁.道森认为，“你为患者修好了汽车的发动机，可是你依然需要教会他们如何驾驶。”

2012年，威格勒以及冷泉港实验室的其他科学家们发现，受到脆性X综合征影响的基因与某些特发性自闭症患儿体内遭到扰乱的基因之间存在联系。这意味着有望治疗脆性X综合征的药物或许能帮助更大范围内的自闭症患者。威格勒与瑟贝特相信，我们最终能够发现更多的稀有基因变体的作用。有些基因或许能使得多种酶失活，或者对其进行复制，而药物则能模仿这些酶的功能或者对其加以抑制。还有些基因或许能影响神经传递素水平，或者改变人体pH值，或者改变神经突触的存在环境，而这些效果同样可以得到逆转。威格勒认为，“如果针对自闭症症状的药物疗法数量在未来没有提升，我会感到很奇怪的。我们不可能了解所有这些基因，也永远找不到一套适用于所有人的疗法。但是我们应该能够为某一类患者找到足够好的疗法”

剑桥大学自闭症研究专家西蒙.拜伦-科恩认为，女性富于同理心，天然倾向于理解他人，而男性富于条理性，天然倾向于组织事实与机械信息。根据这种看法，自闭症其实就是男性认知模式的过分表达——同理心欠缺，条理性过度。拜伦-科恩研究过孕妇体内睾丸酮含量过高是否会影响胎儿的大脑结构并且引起自闭症。假如孕妇怀得是男孩，在子宫里循环的雄性激素本来就会更多。因此与女孩相比，可能导致男孩患上自闭症的雄性激素超量额度也会更小。这一点或许可以解释为什么男性自闭症患者的数量是女性的两倍。

自闭症患者往往极有条理性；许多患者都极其擅长使用科技产品。有些患者在生活的许多领域都无法独立行动，但是在某一项领域却具有异乎寻常的才能——有时候他们的才能相对而言并不太重要，例如列举史上每一年复活节的时期，直到无穷远的未来，有时候他们的才能也很有用，例如纤毫不差的绘画技能，或者不借助绘图在头脑当中进行复杂的结构设计，或者坐飞机飞过罗马上空一次之后绘制全城地图的能力。这一现象是否与孕妇体内的睾丸酮有关依旧值得商榷，但是像这样的存在方式的确很有男性特质。

极端创伤也会引发类似自闭症的行为表现。有些孩子在围产期受到损伤之后表现出了自闭症症状。齐奥塞斯库统治时期的罗马尼亚孤儿院里遭到严重忽视的孩子们也经常显示出类似自闭症的表现，不过测试显示这些孩子不仅不与其他人进行互动，对于物质世界同样毫无兴趣。布鲁诺.贝特尔海姆本人是纳粹大屠杀的幸存者，他曾经在达豪集中营见过其他难友表现出类似自闭症的孤僻自守。因此他才得出了一切自闭症都与虐待有关的错误结论。不过虐待的确会加剧自闭症的症状。

自闭症往往使得医生与父母们困惑不解，以至于患儿身上的其他疾病会遭到忽视。哈佛大学医学院的玛格丽特.鲍曼曾经接诊过一位自闭症患者，这位患者多年以来一直遭受着间歇性抽搐与痉挛。人们以为这也是自闭症的症状，因此始终没有采取措施。玛格丽特建议这位病人去看看胃肠病医生，后来经检查发现病人患有食道溃疡。等到溃疡被治愈之后，患者也就不再整天扭动了。耶鲁大学的弗雷德.弗科马接诊过一位九岁大的男童，他有严重的运动障碍，就连铅笔都拿不住。三年级的时候，其他同学开始学习花体书写。弗科马建议让这孩子使用笔记本电脑，但是老师反对让这个孩子“使用拐杖”。弗科马反驳道：“要是你缺了一条腿，我当然要送你一根拐杖，这叫替天行道。”

大约三分之一的自闭症患者除了自闭症之外还患有至少一种精神疾病，一般人的发病率则是10%。但是自闭症患者的并发症往往得不到治疗。每五名自闭症患者当中就有一人患有抑郁症，大约18%的患者患有焦虑症。卡姆兰.纳芝尔的病友伊利莎白从并非自闭症患者的双亲那里继承了抑郁症倾向。“医生很不愿意为她开具抗抑郁药品，或者针对她的抑郁症作出确切诊断，”他悲伤地写道。“难道这一切真的仅仅是由自闭症引起的吗？”伊利莎白最终自杀了。

• 关于自闭症最精彩的是这段