主题：转几篇关于药物研究的文章 -- rodger
科普一下目前药物开发的流程和研究水平。
癌症疗法新篇章――GLEEVEC的故事
By Coyotejoy
GLEEVEC是瑞士诺华 (Novartis) 制药公司研究开发出的治疗慢性脊髓性白
血病 (Chronic Myeloid Leukemia，CML) 的一种小分子化学药物。2001年5月10
日被美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 批准上市，
是当年核准的药物中最重要的一个。这个药物除了它治病救人的善莫大焉的医疗
作用，它的出现在药物开发和医疗史上的科学意义十分重大。
白血病，又被叫做血癌，其生理表现是骨髓产生大量异常的白血细胞，抑制
能保护人体免受感染侵袭的正常白血细胞的生成。正常人的白血细胞数目在每立
方毫升四千到一万之间，而白血病病人的白血细胞数目增加，可高达四万到七万。
慢性脊髓性白血病(CML) 是白血病的一种。95%的CML患者的异常白血细胞中含有
一种异常的被名为“费城” (Philadelphia) 的染色体，它的发现可追溯到本世
纪60年代。那时，科学家们正学着怎么分离和研究染色体，宾夕法尼亚大学药学
院的彼得?诺维博士(Dr. Peter Nowell) 和癌症研究所的戴维?汉格福特博士
(Dr. David Hungerford) 注意到CML病人常有着别于他人的短了一截的22号染色
体，他们以所在城市将之命名为“费城”。1973年，芝加哥大学的简尼特?罗尼
博士 (Dr. Janet Rowley) 发现这是因为22号染色体的一段错位到了9号染色体
上 (?hromosome Translocation) ，而9号染色体上的一段错位到了22号染色体
上，22号染色体变短，而且其上形成了一个致癌基因BCR-ABL。这是确立某种特
定的基因变化与癌症相关的第一个证据。1983年到80年代末，麻省怀特合德生物
医药研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的戴维?巴尔的
摩博士(Dr. David Baltimore)和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的欧文?维逖博士
(Dr. Owen Witte)的研究发现，BCR-ABL致癌基因导致血细胞中形成一种异常的
酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)BCR-ABL蛋白，这种激酶(Kinase)一直保持生理活
性，使调控细胞复制的信号传导途径(Signal Transduction, signal pathway)
一直处於活跃状态，从而源源不断地产生更多的异常白血细胞，骨髓正常控制的
白血细胞的生成被破坏，形成CML病症。这时，关于CML形成的详细的生理机制才
完全建构起来，其它癌症之所以形成的分子机理很少有被研究得如此透彻的。激
酶是一种通过将信号蛋白磷酰化而催化激活的酶，抑制激酶可以将信号蛋白及它
们涉及的信号传导途径关闭。这时，发展一种小分子药物来抑制激酶从而治疗癌
症的概念已经形成。
很久很久以来，癌症一直等於是死亡的代名词；一纸血癌诊断书更好比是阎
罗王的急急索命符。CML病人在诊断后两年内的死亡率为20%到30%，而后每年25%
的病人死亡，他们在确诊后的平均存活年数只有三到五年。CML大致可分为三个
阶段：慢性期，加速期和暴发期。从初发阶段到暴发期，骨髓内异常细胞数目一
直上升，而且扩散至骨髓外。慢性期可潜伏4到5年，在这一阶段，患者症状很轻，
往往只在例常的血检时才被检测发现。对大多数患者可使用化疗法(chemotherapy)
，干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)。加速
期在6到18个月之间，这时白血球的扩增往往已难用常规疗法控制。而在最后的
暴发期，患者只能存活1到6个月。
传统的化疗法是用毒性较强的药物如Busulfan, Hydroxyurea, Cytosine
Arabinoside(Ara-C) 或Dacabazine(DTIC) 等来杀死癌细胞。由於这种方法对癌
细胞和正常细胞没有选择性，在治疗癌症的同时，正常的组织也受到损伤，因而
带来严重的副作用比如呕吐、腹泻、受感染、缺乏食欲、容易疲倦、记忆迟钝、
精神抑郁等。这些副作用给病人带来了痛苦，大大影响他们的生活质量。通过这
些疗法，有的病人被治愈，然而很多病人因这副作用先于癌症被治好就死亡。化
疗法实际上对降低含“费城”染色体的细胞数目没有效果，只能延长病人寿命大
约4年。80年代初出现的干扰素是一种生物技术药物，它对15%到20%的处於慢性
期的CML病人可除去大部分的癌细胞，从而降低病人的白血球数目到一定的可容
忍的程度。但干扰素对CML病人也不是完全治愈，因为癌细胞仍然残存在病人的
骨髓中。干扰素疗法可延长病人寿命大约6年。干扰素需要每天注射，对病人很
不方便。干扰素带来的副作用能导致病人体重减轻、能量降低、疲倦、精神压抑
等，很多使用干扰素疗法的病人因为这些副作用的影响根本不再可能工作，正常
的生活也受到很大影响。骨髓移植法是唯一可能的治愈法，但是这个手术风险相
当高，动过这个手术的70%的病人在手术后不到一年就死亡。另外，手术花费高
昂。而且，由於需要有合适的骨髓捐赠人，比如子嗣，所以这种手术不是对每个
病人都可能的。
科学家们发现了CML在分子水平上的形成机制后，开始积极探索寻求某种专
一地抑制异常蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白的方法。因为这种蛋白将癌细胞和正
常细胞区分开来，如果能有选择性地专门地“干掉”这个致癌蛋白，那么正常的
细胞以至组织就不会受到伤害，病人在治病的同时不必忍受严重的副作用带来的
巨大痛苦。这种建立在基因组研究成果上定靶(Target) 来设计药物的概念和方
法比传统的研发药物方式更理性化，致力于治“里”胜于传统的治“表”，是20
世纪80年代后的现代制药业研发药物方式的趋势和走向。
治疗CML的靶标(Target)是异常蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白，一种激酶。激
酶家族庞大，在90年代初发现的各种激酶已经有180多个，到2003年分离鉴定出
的成员共518个。而且这些家族成员的“关键保留部位”，同时也是小分子化合
物最可能“袭击” 的地方，都有很大的相似性。这“关键保留部位”证明了它
们家族进化源头的同宗。激酶家族成员的各种功能复杂，而且对调控细胞的新陈
代谢、生长与凋亡至关重要。所以要找到一个专一地有选择性地只干掉“坏”的
激酶，不打扰“好”的激酶的方法在当时是一件很困难很困难甚至被很多人认为
是不可能的事情。学术界和工业界都在积极地研究激酶的各种生化性质。随着研
究的进展，分离出纯的单一的激酶并在体外稳定培养的技术越来越完善，使在体
外研究小分子化合物与激酶的相互作用成为可能并给化学家合成优化更有生理活
性的化合物提供了很多的信息。从20世纪80年代末起，瑞士诺华公司癌症研究部
门的阿利克斯?梅塔博士 (Dr. Alex Matter) 就一直致力于酪氨酸激酶
(Tyrosine Kinase) 的研究。1993年，他领导的科学家们发现一个小分子化合物
能够抑制激酶家族中的蛋白激酶C (Protein Kinase C) 。药物化学部门的以赫
格?兹梅门(Dr. Jürg Zimmerman) 为首的化学家们合成了一系列的相关化合物
来提高它们的活性、选择性和成为药物所需的各种性质。生物学家尼克?林顿
(Nick Lyndon)和伊丽莎白?布奇丹格(Dr. Elisabeth Buchdunger) 领导的小组
则负责测试分析这些化合物的生理活性。一系列的化学结构修饰和优化以及生物
活性的测试后，他们发现其中一个小分子化合物STI571在体外有选择性地杀死
90%的CML癌细胞而留下正常细胞。STI571也即后来的GLEEVEC，STI571是GLEEVEC
上市前研发过程中所用的代号。STI是信号传导抑制 (Signal Transduction
Inhibition) 的英文缩写, 而571大概指这是他们合成的这一系列化合物中的第
571个吧。万分之一的小分子化合物才有可能成为药物，因为许多化合物都有各
种各样的难以成为药物的“毛病”：比如在肠胃中不能被吸收，在胃中不稳定，
在肝中被分解掉，排出体外太快，在血液中与其它的蛋白结合，毒性太强等等等
等(ADMET)。其它的9999个化合物只好作无材补天之叹！而科学家们在他们的一
生中除了勤奋地运用他们的聪明才智来解决各种问题，也往往需要运气的惠顾来
成就一个药物。后来，计算机模拟的STI571与靶标BCR-ABL蛋白的结合作用，以
及X-光结晶技术提供的实验结果都显示STI571能够“袭击”BCR-ABL蛋白的“关
键部位”，从而抑制这个蛋白的磷酰化催化作用。
好的实验结果已经出来，科学家为他们的结果而高兴，但是诺华公司的管理
层却喜忧参半，因为这个好的结果使他们面临一个重大的商业决策：是否将这个
药物进到临床实验阶段。这个化合物很有潜力成为治疗CML的药物，但是作为一
种特殊的商品，这个商品将来可能有的“消费”市场是很小的。CML是一种罕见
的导致生命危险的癌症，在美国每年罹患CML的病人在4千到8千之间，现在共有
大约4万CML患者。世界范围内，患CML的比率每年大概为10万分之1.3 。前列腺
癌或乳癌患者群的数目是CML的30到40倍。根据塔夫慈中心(Tufts Center) 2002
年的调查分析结果，开发一个药物的大致投资为8.97亿美元；加上做市场，广告
和推销等的费用越来越贵，贝恩咨询公司(Bain & Co.)估计现在发展一个药物上
市总的投资花费大约为17亿美元。制药公司作为一种企业，和通用电气，微软这
样的公司一样，仍然需要以盈利来目标来保证企业的生存和发展。如果市场盈利
太小，就很难将在药物开发和制造过程中的投资和人力资源花费收回。而在药物
开发漫长的过程中，最昂贵的在于后期临床实验阶段(Clinical Trials)，而如
今一个备选药物经历系统严格的临床实验后成为药物被批准上市的可能性只有千
分之一。
这时，一直与诺华合作，也参与了激酶抑制剂研究的俄勒冈健康和科学大学
(The Oregon Health and Science University，OHSU)的布来恩?加克尔博士(Dr.
Brian Druker) 知道了诺华管理层的犹豫和忧郁，他对管理层上书说，“要么把
这个化合物进到临床实验阶段，要么把这个化合物特许给我。”根据他的科学经
验和洞察力，发展STI571能证明定靶设计药物治疗癌症这个概念的成功 (proof
of concept) 。梅塔博士也强烈支持这一观点。但生意决策需要基於市场统计分
析结果来决定，常常有很多的风险，固然风险之中也可能蕴藏着机会。诺华的总
裁丹尼尔?瓦赛拉 (Dr. Daniel Vasella) 慎重考虑后，决定仍然由公司来将此
化合物推进到下一个研究阶段。瓦赛拉行医出生，他认为，制药公司虽然以盈利
为目标以保证公司和股民受利；同时，药物是一种特殊的商品，提供药品来救死
扶伤，减痛延寿以及提高病人的生活质量是制药公司的使命和职责。科学家们提
供的数据和结果显示出了他们的实验和理论的逻辑严密、连贯、正确，也很现实
和可靠，也反映出了他们的研究热情和坚韧不拔的精神，这些让瓦赛拉能信服他
领导的科学家们的判断，再加上瓦赛拉自己的商业直觉，他做了决定！
於是，1994年起，布来恩?加克尔博士(Dr. Brian Druker) 开始了设计和
准备临床实验。1995年STI571在动物体上的实验显示了它的无毒和有效，从这儿
的实验结果也知道了大致的可以在人体上使用的剂量。然而1996年11月STI571在
狗上的实验显示对肝有毒性，这结果让所有的人都备受打击，整个项目差点就此
死掉！拖延到1997年，发现合适的剂量在猴子上对肝并没有毒性。同年，加克尔
博士、林顿博士和彼得?格拉夫(Peter Graf)博士研究出了STI571的口服剂配方，
取代静脉注射法，并在狗上做了测试证明可行。1998年6月，加克尔博士和UCLA
的研究CML的专家查尔斯?索耶斯(Charles Sawyers)等人执导的第一期临床实验
正式开始，共招募了149个经干扰素疗法治疗失败后的病人。实验结果非常令人
兴奋：对90%的病人，每日服用GLEEVEC 300毫克，一个月后就可见到白血细胞数
目下降回归到正常值。在细胞水平的反应则是含费城染色体的细胞数目下降，5
个月后甚至完全消失。这样好的结果促使诺华加快了他们的研究速度，仅在一年
之后，他们即开始了第二期的临床实验。而CML患者还有他们的家属和朋友从各
种渠道知道了GLEEVEC和它的疗效，他们在网上形成互助团，互通声气，要求加
入临床实验，甚至收集签名向诺华请愿，督促他们快速生产提供成药，赶快并广
泛地将药分发给病人群。第二期临床实验在欧洲和美国的十几个点进行，共7千
人参加，结果证明了GLEEVEC的安全和有效。这时诺华即开始准备申请FDA的审核
批准。第三期临床实验共有17个国家的177个医院参与，1106个病人随机分配，
一半使用GLEEVEC治疗，一半使用干扰素治疗，结果发现GLEEVEC对新诊断的CML
病人在细胞水平上的疗效反应比干扰素有效三到四倍，而且舒缓了病人病情发展
到加速期的时间。所以，CML病人越早使用GLEEVEC，反应会越好。大规模的临床
实验结果发现GLEEVEC可能有的副作用包括恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤
过敏，以及头痛或腹泻等，好在这些副作用病人尚可容忍或克服，病人在服药的
同时，仍然可以正常地工作和生活。GLEEVEC把以前“索命”的CML变成了一种象
关节炎一样的可以日常应付的慢性疾病。
因为是治疗癌症的新型药物， GLEEVEC的疗效又优于已有的治疗CML的化疗
法、干扰素法和骨髓移植法，而且它是一种口服的胶囊，对患者而言，口服药比
每天注射方便舒服很多，诺华于2001年2月27日递交了新药的优先申请。由於CML
的“索命性” ，而GLEEVEC“克” 这“索命符”，FDA也加快速度来审核诺华的
申请材料和成药生产线，2001年5月10日批准通过它上市，总共审批时间2个半月，
这个审批速度在审核癌症药和高度复杂的新药史上破了记录。FDA同时要求诺华
做更多的研究来证明此药长期的安全性和有效性。到2002年秋季，几乎所有国家
都批准通过了GLEEVEC。GLEEVEC从1998年6月临床实验开始到2001年上市，仅历
时32个月。对一般的新药而言，这个过程平均需要5到7年。
总结而言，GLEEVEC是一种新型的治疗CML的小分子化学药物，直接定靶于导
致CML的异常酪氨酸激酶BCR-ABL，通过抑制这个酶的活性从而抑制更多的癌细胞
的产生，同时它能诱导已生成的癌细胞的凋亡。这种定靶的专一性使它的治疗效
率提高和副作用大大减小，95%的病人在服药一到三个月之后就可见到药效，癌
细胞减少，血细胞数目可回到正常值。作为一种新型的理性设计的分子定靶药物，
GLEEVEC提供了癌症疗法的新途径，对治疗其它的有更大患者群的癌症具有启示
作用。它是第一个基於人类基因组研究来定靶激酶(Kinase)，调控信号传导的药
物，它的药效的确定证明了通过调控细胞信号传导系统来治疗疾病(尤其癌症)这
个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。
GLEEVEC除了抑制BCR-ABL活性外，也能抑制另外两种激酶PDGF-R
(platelet-derived growth factor receptor) 和C-Kit。C-Kit涉及到一种很少
见的肠胃基质肿瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST) 的形成，其病
理与CML的相似。在美国，每年大约有2千人左右罹患此病，总患者群大约为5千。
2002年FDA也批准通过了GLEEVEC对GIST的治疗作用。C-Kit还涉及到小细胞肺癌
(Small Cell Lung Cancer) 的形成。PDGF-R则涉及到一系列其它的癌症。所以
诺华现在还在积极研究用GLEEVEC或GLEEVEC与其它药物的综合疗法对肺癌等癌症
的治疗作用。
随着时间的推移，对病人服药后的观察时间更长，发现对处於CML暴发期的
病人，GLEEVEC先有作用，而后疾病可能复发。研究发现其原因可能一是因为
BCR-ABL蛋白发生变异，构象变化，GLEEVEC不再能与变异的蛋白结合来抑制其活
性；其二可能是因为BCR-ABL基因放大使白血细胞增长速度超过了药物控制的能
力。科学家们在积极地研究各种可能的解决方案，比如开发新的能同时抑制原型
和变异的BCR-ABL蛋白的小分子药物，研究GLEEVEC与其它药物综合的治疗法等等。
GLEEVEC从2001年上市到现在，虽然市场小，但几年的市场运作下来，
GLEEVEC还是盈利的。2002年它的销售额为$6.15亿，比前一年翻了三番。2003年
它的年销售额超过了10亿，从而使它跻身于“畅销药” (blockbuster) 之列。
这样的盈利有几方面的因素。其一是FDA的扶持。由於患者人数少于20万，市场
小，用于治疗这一类疾病的药被称为“孤儿药”(Orphan Drug)。FDA给了一系列
优惠政策来鼓励扶持制药公司研发“孤儿药”。这些优惠政策包括七年的市场绝
对权，在与产品相关的临床研究方面给予税率优惠，FDA提供在研究设计方面的
帮助，以及每年提供最多可达20万美金的资金帮助。其二，GLEEVEC在美国的定
价比较昂贵。GLEEVEC成药分400毫克一胶囊或600毫克一胶囊。慢性期病人需要
每天服用一片400毫克的胶囊，每年的消费大约为$28，000。对处於CML晚期的病
人，需每天服用600毫克到800毫克的胶囊，耗资更巨。但是相比干扰素或骨髓移
植的花费，这价格也不是太过分。病人对GLEEVEC的需求仍然不断上升，诺华的
成药生产线也日以继夜地运转着。在美国，口服治疗癌症的药由医生开出，
MEDICARE医疗保险不给报销。为了使低收入的CML患者也能使用GLEEVEC，诺华在
全球所有的制药公司中率先设立了一个帮助项目来提供给他们免费的药物或一定
的买药折扣等等。
GLEEVEC给诺华带来的荣誉则是不可估量的。2001年5月10日，汤普生部长
(Health and Human Services Secretary, Tommy Thompson) 召开新闻发布会宣
布了FDA批准GLEEVEC上市。参议员们在他们的政治辩论中也频频引用GLEEVEC这
个典范游说政府加大基础研究尤其癌症治疗研究方面的投资。开发出GLEEVEC令
制药业也大受鼓舞：以激酶为靶标的药物开发项目越来越热门，一跃为仅次于
GPCR之后的第二大药物开发靶标。GLEEVEC的故事成了现代制药史上的一个经典
范例。诺华以前在癌症研究方面处於弱势，开发出GLEEVEC后，它成了癌症药物
开发方面的领袖。而且，瓦赛拉当初为病人着想大胆决策以及他设立的帮助低收
入CML患者的支持项目，都让病人和其它的股民感动和信任。一个制药公司，既
有高新科学技术，又不唯利是图而以关爱病人优先，有什么其它更动人的说法和
做法能让饱受病痛折磨的病人放心，让股民紧攥钱袋的手放松呢？2003年诺华是
全球前十大制药公司中增长最快的一个，导致增长的因素当然很多，其中
GLEEVEC的贡献功不可没。
回顾整个故事，从1983年确定BCR-ABL蛋白可能作为一个药物靶标到2001年
GLEEVEC被FDA批准通过整整花了18年的时间，且再加上60年代时的科学家们在染
色体研究方面的奠基工作！把GLEEVEC比成一把斩除病魔的利剑的话，这把利剑
的铸成凝聚了成百上千的科学家、医生、技术工作者和其它很多的人的智慧和劳
动。2年前我听说一个天津的大夫，中医世家出生，用一剂红小豆加花生衣的偏
方治好了女儿的白血病。我再追问讲者关于这个传奇的更多内容，他就语焉不详
了。我讲的这个发现GLEEVEC的过程庞大，复杂，漫长，曲折，细致又繁琐，虽
然GLEEVEC的故事有它的很多的特殊性，但这个过程差不多是现代西方制药业小
分子化学药物开发的基本流程，与道听途说的神奇个例比较，我敢肯定我故事中
的药物才是期待神奇疗效新药的病人的“救星” 。
References:
1. Capdeville, R. et al. “Glivec(STI571, Imatinib), A Rationally
Developed, Targeted Anticancer Drug”Nature Reviews Drug Discovery 1,
493-502(2002)
2. Vasella, D. et al. “Magic Cancer Bullet―How a Tiny Orange
Pill is Rewriting Medical History”Harper Business, 2003
3. www.fad.gov
4. www.businessweek.com (May 5, 2004 & May 26, 2003)
5. Chemical & Engineering News, Vol. 81(50) Today’s Headlines
Dec 15, 2003
(XYS20040603)
◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇
阿斯匹林(Aspirin)的故事
By coyotejoy
阿斯匹林(Aspirin)可以说是世界上最广泛被使用的药物，含阿斯匹林成分
的药方有超过四百种之多。美国每年大约生产四千万磅的阿斯匹林，每天消费大
约八千万片阿斯匹林。但很多人并不知道这小小‘神奇’药片从何而来，以及它
为什么可以止痛治病。它的出现和发展，有漫长曲折的有趣故事。
阿斯匹林的出现缘起于杨柳的提取物。数个世纪前，用杨柳的液汁治疗很多
普通疾病引起的发热和疼痛这一民间药方在世界各地就已广为流传。古代埃及人，
古代希腊人(比如名医希波克里特(Hippocrates))，古代的苏美尼亚人，契加索
(?hickasaw)的印地安人和古代的中国人都留下了相关的记载。婀娜多姿的杨柳
多长在河岸边，由於关节炎症往往在阴冷潮湿的天气和地方发作，有当时的聪明
人产生了一个跳跃性的联想：杨柳既然能在湿地生长，那么它一定可以提供耐潮
寒的办法，所以可以用来治疗关节炎症。且不言这逻辑在今天的聪明人看来是否
可笑，可贵的是，有勇于实践的聪明人做了尝试，验证了杨柳的根和皮确实可以
减轻关节炎引起的肿痛。毕竟，潮湿河岸边的树并不只有杨柳一种，而潮湿引起
的疾病也不仅仅只有关节炎。这一有效的民间药方代代相传，不仅仅是简单的口
传心授和书本记录，更经历了数代人的仔细观察和认真的身体例行的实践证明。
很多的植物有药效，其功能往往来自植物本身所含的某些化学物质。杨柳的
这种止痛功能来自它所含的一种苦味的化合物―水杨苷(Salicin，来自Salix，
杨柳的拉丁名)。1827年，借当时机械工业和化学产业的蓬勃发展，这种小分子
化合物终於被从柳树皮中提取分离出来。水杨苷在人体中消化分解成水杨醇和单
糖分子，然后水杨醇被氧化成水杨酸(Salicylic acid)。其它的一些植物也有相
似的化学：比如在绣线菊属植物(Spiraea ulmaria)中, 鹿蹄草中(Gaultheria
procumbens)和在西方桦(Betula lenta)中，都发现有水杨酸或甲基水杨酸盐。
这些植物，经过漫长的进化和自然选择，发展出水杨酸类的分子作为天然的驱虫
剂来抵御饥饿寻食的动物以保存自身物种的存在和繁衍。1835年，卡尔?娄卫希
(Karl Lowig)从绣线菊中提取出了纯的水杨酸。1838年意大利人拉菲尔?皮瑞阿
(Raffaele Piria) 在实验室里将从柳树皮中提取出的水杨苷转化成了水杨酸。
这时，纯的水杨酸已经开始被当作止痛剂使用，它的降热，止痛和抗发炎疗效比
水杨苷强很多。然而从天然资源中分离提取水杨酸既费时费力，又非常地消耗资
源与金钱。1859年德国化学家赫尔曼?科尔比(Herman Kolbe)发明了以苯酚为原
料合成水杨酸的方法，1874年该方法被工业化后，水杨酸的市场价格马上下跌了
四分之三。但水杨酸有很强烈的副作用，它刺激胃线，导致胃痛，流血和恶心。
当时人们认为这种副作用可能来自水杨酸的酸性。
阿斯匹林的活性化学成分是水杨酸的一种衍生物?D乙XIAN(左酉右先)水杨酸
(acetylsalicylic acid，ASA)，可用乙酐酯化水杨酸形成。它最早由查尔斯?格
哈德(?harles Gerhardt)于1853年合成，后来又有几名化学家在乙酰水杨酸(ASA)
的合成方法和分离纯化法上有所改进，然而没人登记对它任何可能的药物兴趣。
乙酰水杨酸药物潜力的发掘与德国化学家费利克斯?霍夫曼(Felix Hoffman)紧密
相关。他当时在以生产苯胺染料为主的I?G?法本(I.G.Farben)公司的子公司拜耶
(Bayer)工作。一个通俗的说法是说他年迈的父亲为风湿性关节炎所痛扰，然而
服用水杨酸又引起他剧烈的胃痛，孝顺儿子霍夫曼遍查文献，寻求分析测试了与
水杨酸相关的系列化合物的性能。1897年他发现水杨酸被酯化后，形成的乙酰水
杨酸酸性降低，它既保存了水杨酸的药效，毒性和副作用又大为降低。后来这种
化合物作为药物上市时被命名为阿斯匹林(Aspirin)，‘a’ 取自‘acetyl (乙
酰基)’,‘spir’来自绣线菊的‘Spiraea’，而‘in’则是当时药物名通用的
后缀。
事实上霍夫曼的发现有更壮阔的背景。当时在1880年到1890年期间，医生们
对发烧的机制和发烧给人体带来的副作用影响有很强烈的研究兴趣，使用开发降
热药是医学界一个很热门的领域。当时，染料工业已经式微，拜耶公司正转向于
更活跃和更有利可图的制药业，重组了药物开发实验室，并在积极地寻求与医学
界的合作。药物开发的工业化是新兴的时尚，也遭到很多人的反对，也有人半信
半疑。化学家霍夫曼提交了乙酰水杨酸和其它的相关化合物作为可能的候选药物；
霍夫曼的上司亨利希?德里舍(Hinrich Dreser)对这些化合物做了动物测试，这
种在动物模型上测试药物活性和毒性在当时的制药业是没有先例的；而医生C.
威特霍尔(C. Witthauer) 和朱利亚斯?渥赫尔格姆斯(Julius Wohlgemuth) 则做
了乙酰水杨酸的临床实验，这种系统的临床实验也在制药业首开先河。后来所有
的结果证明了乙酰水杨酸的有效和安全，以及它确实优于当时其它的降热止痛药
物。所以，阿斯匹林，一个简单的小分子化合物，作为第一个真正意义上的合成
药物出现被人接受和信任，是化学实验室，制药工业和医疗医学界紧密合作的结
果。后来，也证明它是他们之间复杂运作的成功范例。
1899年拜耶公司开始出售袋装的粉末状阿斯匹林，1900年片剂上市。由於阿
斯匹林止痛降热消炎效果好，对阿斯匹林的需求大大增加，对合成阿斯匹林所需
的中间体水杨酸的需求也大大增加，拜耶采用科尔比的以工业方法制造乙酰水杨
酸的工艺后，阿斯匹林的生产和销售於是扶摇直上。加上拜耶公司成功的广告宣
传和对医生们的大力推销，到1909年时，阿斯匹林的销售已占了拜耶公司销售总
额的三分之一。第一次世界大战中，拜耶公司的美国分公司从国内和国际上尽可
能地收购了所有的苯酚来确保阿斯匹林的生产和供应。阿斯匹林的风靡给拜耶公
司带来了巨大的经济利益，使之成为从传统的染料工业中崛起的第一代化学制药
公司之一，迄今巍然屹立，拜耶公司也几乎成了阿斯匹林的同义词。阿斯匹林的
市场盈利也使二十世纪初的其它化工公司相信了化学制药业的玫瑰色未来。
1917年，乙酰水杨酸的原始专利过期失效，其它公司也开始生产阿斯匹林和
使用这一名称，拜耶公司曾起诉他们违反了这一商标名的专利版权。1919年，第
一次世界大战后，根据凡尔赛条约，德国将阿斯匹林这一商标名也‘投降’给了
美英法和俄国。法官莱昂列德?汉德(Learned Hand) 后来裁决任何一个制药公司
都不得拥有阿斯匹林这个名字或收取使用这个名字的专利权税；阿斯匹林替代乙
酰水杨酸这个太专业的化学名词成为更广为人知的药物名称。一个有趣的对比是，
拜耶公司也研究开发出了海洛因(Heroin，取名自‘Hero’，‘英雄’ 之意)，
后来因为它致瘾性太强而将其撤回并永不再生产。海洛因现在是臭名昭著的大毒
品，虽然海洛因也是拜耶公司发明的商标名，但拜耶公司从未因别人使用这名称
而起诉任何人。
阿斯匹林的医疗效果和声誉以及市场价值已经确定，那么阿斯匹林到底为什
么可以止痛，消炎和降热呢？这谜团直到二十世纪七十年代才现出端倪来。1971
年，伦敦皇家医士学院药学教授约翰?维恩(John Vane)及其同事在《自然》上发
表了他们的研究结果，认为阿斯匹林的功能与抑制一种荷尔蒙前列腺素
(prostoglandins，PGs) 的合成有关。这种前列腺素可以调节痛感信号放大，其
产出受一种脂肪酸环加氧酶(fatty acid cyclooxygenase，?OX)的调控。阿斯匹
林能酰化这种酶的活性位点来抑制它的作用，从而抑制COX产物前列腺素的生成，
痛感信号因而不能再被放大和被大脑神经中枢感应，这就是阿斯匹林止痛的生理
原因。而阿斯匹林的降热机制，则与它影响视丘下部的体温调节中心有关。
关节炎病人常需要服用较大剂量的阿斯匹林，这仍然会给胃带来刺激性。对
前列腺素生理功能的研究，还发现了阿斯匹林有这一副作用的真正原因。在动物
体中，分别有COX-1和COX-2两种异构体：COX-1主要执行前列腺素的正常生理产
出，而COX-2，在受到损伤的组织中比较常见，主要由发炎细胞中的细胞因子，
促细胞分裂剂和内毒素诱导，执行发炎等异常情况下前列腺素的产生。当关节炎
病人服用阿斯匹林来消炎止痛时，阿斯匹林抑制COX-2产生‘异常’前列腺素，
从而抑制痛感放大。在胃中，COX-1正常调控产生的前列腺素能保持胃线的强度
和厚度。阿斯匹林对COX-1和COX-2这两种酶没有选择性，因而对它们调控生成的
产物前列腺素们一样抑制。当胃壁因为‘正常’前列腺素减少而变薄时，胃中的
酸性消化液刺激胃壁，甚至导致流血。所以这刺激性并非单纯来自以前的科学家
们包括霍夫曼最初认为的水杨酸或它的衍生物的酸性。
因为维恩的发现，他荣获了1982年的诺贝尔医学奖和英女王颁发的骑士勋章。
进一步的研究发现，前列腺素(PG)在体内很多组织中都有，有复杂多样的功
能，包括调节血管，肠胃和膀胱中平滑肌的收缩，调节痛感与发炎，甚至调节血
小板的凝集。所以除了传统的治疗发热，疼痛和发炎，后来发现阿斯匹林也可用
作抗血凝剂，治疗凝血引起的血栓症，大规模的临床实验结果表明，适当的小剂
量可阻止血小板凝集导致的中风(Stroke)和心肌梗塞(Myocardial Infarction,
MI)。1982年，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)通
过了阿斯匹林的减少中风发作尤其是复发的新用途，1985年又通过了有不稳定心
绞痛(angina pectoris)病史者或有心脏病病史者可使用阿斯匹林来预防心肌梗
塞这一用途。来自瑞典，加拿大和美国的多方研究证实，每日服用阿斯匹林，对
有过心脏病发作史者，MI发作率可减少五分之一，而对有不稳定心绞痛者，MI发
作率可减少超过百分之五十。1996年， FDA推荐在急性心脏病疑例中可使用阿斯
匹林。1998年，FDA判定，每天即使只服用81毫克的低剂量的阿斯匹林，对预防
心脏病和中风，尤其是对已有过相关病史的病人而言，也是有益的。阿斯匹林的
药学用途梅开二度。现在，阿斯匹林防治心血管病和中风的用途甚至超过了它最
初的止痛功用，被认为是20年来防治心脑血管病最重大的突破。
近十年来，随着科学家们对前列腺素生理作用和许多疾病机制的研究越来越
深入，发现阿斯匹林还可能对某些癌症，眼白内障，齿龈疾病，孕期内高血压，
糖尿病，偏头痛和老年病痴呆症有预防和治疗作用。阿斯匹林的药物用途居然可
能随着生物和医学的发展与时俱进！到1999年，阿斯匹林百岁生日之年，关于阿
斯匹林(ASA)的科学论文已经超过了3000篇，而且绝大部分发表在二十世纪八十
年代以后。但是阿斯匹林在预防和治疗这些疾病方面的有效性和安全性还没有具
体的肯定性的结论。
阿斯匹林是神奇的，但绝对不是万能的。假如你不小心割伤手指，一片阿斯
匹林确实可以止痛和消炎，但它只是降低了由神经传输到大脑的痛感信号强度，
伤口会需要更长的时间来止血和愈合。前面已提到，如果用剂量太高或使用不当，
阿斯匹林仍然对胃有刺激性，甚至引起出血性并发症。对正感冒发烧或有其它病
毒感染的儿童而言，阿斯匹林的使用有可能会引起致命的雷意氏综合症(Reye
syndrome)。阿斯匹林也影响尿液在肾脏的制造过程。阿斯匹林对某些人可能会
诱发哮喘和鼻炎等维尔拉尔综合症(Wielals syndrome)。所以科学家们又开发出
了其它一些与阿斯匹林相关的小分子化学药物比如布洛芬(Ibuprofen,or
Motrin)，奈普生(naproxen, or Naprosyn)和热息痛(Tylenol，or
acetaminophen) ，它们有部分阿斯匹林的优点和去除了它部分的缺点。然而尽
管这些药物分享了阿斯匹林的部分市场，但都不能完全取代阿斯匹林，阿斯匹林
的销量仍然比它们加起来的销量还要大。这百年不老药，仍然在为提高人们的生
活质量而服务，也继续激励着科学家们的研究热情。拜耶公司从1994年起，专门
设立了“国际阿斯匹林奖”，其中的“年轻研究员奖”，奖励和鼓舞40岁以下青
年科学家们运用他们的科学创造发明能力探索和发现阿斯匹林(ASA)的新用途。
2003年，这一奖项被颁发给了一名中国内科药大夫―39岁的袁敏声(音译)博士，
因为他的研究阐明了阿斯匹林可以降低血糖水平的作用机理，这是糖尿病研究史
上的一个重要里程碑。随着人类认知水平的进一步提高，阿斯匹林的故事会更加
丰富和精彩呢！
References:
Judith Sumner “The Natural History of Medicinal Plants” Timber Press, 2000
Penny Le Couteur & Jay Burreson “Napoleon’s Buttons-How 17
Molecules Changed History”Tarcher/Putnam, 2003
Ed. By Camille Georges Wermuth “The Practice of Medicinal
Chemistry” Academic Press, 2nd Edition, 2003
Anne Adina Judith Andermann “Physicians, Fads, and pharmaceuticals:
A History of Aspirin”,1996
Ken Flieger, “Aspirin: A New Look at an Old Drug”
www.fda.org
www.bayer.com
www.aspirin.com
(XYS20040426)
◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇
以“举”成名――伟哥(VIAGRA) 的故事
coyotejoy
伟哥(VIAGRA)1998年3月才上市，如今已经是一个人们耳熟能详的药物名字，
它让发明生产它的辉瑞制药公司(Pfizer) 也声名广播远扬。在哥伦比亚2003年
推出的电影“Something's Gotta Give” 中，当杰克?尼可尔森(Jack Nicholson)
心脏病发作被送往医院急救时，“李奥”医生对护士和他一口气说了三个大名鼎
鼎的药物的名字：阿斯匹林(Aspirin)，利匹妥(Lipitor) 和伟哥(Viagra) 。伟
哥(VIAGRA)是其中最“年轻”的药物，风头却最健。
风头最健是因为它专治男人的那个毛病。那个毛病在医学上正式的名字叫勃
起功能障碍(Erectile Dysfunction)或阳萎不举(Impotence)。这毛病让男人们
恼火又觉得很没面子，羞怒还难以启齿倾诉。伟哥(VIAGRA)是治疗这一疾病的第
一个口服的含小分子化合物活性成分的药片。作为一种口服片剂，它比以前的注
射疗法等操作更方便容易，不至于抹杀云雨时的浪漫情调。而且，与注射疗法尤
其不同的是，即使服用了伟哥(VIAGRA)，仍然需要性刺激来唤起阴茎的勃起，这
使修饰过的勃起这个生理过程更接近于自然效果。伟哥对大约80%的患者有效，
疗效实在不差。在它刚上市的第一天之内，辉瑞的股票每股涨了8美元。刚上市
的头两周，伟哥(VIAGRA)即占了市场股份的79%。这使它称为制药史上新药投放
市场最成功的例子，以及药物史上卖得最快的药剂。
和几乎所有其它历经坎坷的有名药物一样，以“举”成名的伟哥(VIAGRA)的
发现历程也是一波三折。《现代药物发现》(Modern Drug Discovery)1998年11
月号登载了吉姆?克凌(Jim Kling)写的关于辉瑞公司发现这个药物的精彩故事，
我用中文大致重述一下。
克凌的故事：从高血压到心绞痛到伟哥
1986年，辉瑞在英国三明治(Sandwich, England) 的分公司意在发现一个治
疗高血压(hypertension)的小分子化学药物。当时研究心房钠尿肽(Atrial
Natriuretic Peptide，ANP)的功能正热。ANP能促使肾释放钠离子，增加尿液的
流量和流速，是一种天然的利尿剂。ANP也能让血管的平滑肌细胞放松，从而增
加血液的流速和流量，降低血压，所以一个能增加ANP活性的药物很可能是一种
很好的治疗高血压的方法。与其注射ANP分子或它的模拟物，科学家西蒙?克朋
贝尔(Simon Campbell)和戴夫?罗伯特( Dave Robert) 提议可以用一个小分子
药物来调控ANP与它的受体结合产生的二级信号来增加ANP的活性。ANP与受体的
结合能激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，cGMPase) ，cGMPase催化鸟苷三
磷酸(guanosine triphosphate，GTP) 转化成环鸟苷酸(cyclic guanosin
monophosphate， cGMP) 。升高的cGMP的水平能将钙离子冲出细胞或阻止它进入
细胞从而减少细胞内自由的钙离子的数目。钙离子减少带来的生理结果则依细胞
的位置和功能而不同。在引起血液凝结的血小板中，结果是血小板失活。在肾中，
结果是平滑肌细胞放松，释放钠离子。在血管中，血管肌放松，允许血管填充更
多的血液，降低总体的血压。cGMP水平的平衡还由另一类酶―磷酸二酯酶
(phosphodiesterases，PDEs)―调控。在细胞中，PDEs催化cGMP转化成GMP，GMP
再由另外的酶催化转化成GTP。所以这样形成一个循环：从GTP到?GMP，然后到
GMP，然后再回到GTP。化学家尼克?特莱特(Nick Terrett) 受命寻找一种抑制
PDE活性的分子，阻止ANP激活后产生的cGMP分解从而提高它在细胞中的浓度，这
样肾脏和血管平滑肌细胞放松，血压会降低，而这小分子化合物即会是一个很好
的治疗高血压的药物。
但是这个推理有点过于简化。当时发现PDE有5种不同的亚型(现在发现共9
种)，不是所有的PDE都对cGMP有作用。比如PDE4催化另一个二级信使
cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 的分解。如果错误地抑制了PDE亚型，
整个项目就会完完。即使能抑制正确的PDE亚型，如果没有选择性，就会引起太
多的副作用。不同的PDE亚型存在于不同的组织中，所以特莱特领导的研究小组
必须得找到一个定靶于肾脏中PDE的化合物。
刚开始这个小组缺乏一个好的生物分析方法。一年后，生物学家弗兰克?贝
斯莱姆(Frank Burslem)从老鼠肾脏和兔子血小板中分离出了PDEs，并建立了一
个可靠的酶抑制的分析方法。1988年，化学开始在这个研究项目中唱主角。特莱
特等人合成发现了活性很强的PDE5抑制剂。这时，随着生物学家们对PDE的各种
亚型的了解越来越多，他们认识到PDE5并不存在于肾脏中而是主要存在于血管的
肌肉细胞中，所以PDE5抑制剂可能会是一种血管舒张剂，而且，PDE5又存在于血
小板中，所以这个抑制剂很可能也可以阻止血液凝块的形成，这样它也可能是一
个抗血栓剂。假如它能增加流向心脏肌肉的血液流量，这样它可用来治疗心绞痛
(angina pectoris)。各种类似的生物证据也支持将研究重心转向心绞痛，他们
不再认为一个PDE5的抑制剂是提高ANP活性的抗高血压剂。
同时用来自兔子血小板的PDE3和PDE5的酶抑制分析测试，以及来自老鼠肾脏
的PDE1的酶抑制分析测试，研究小组发现了一个化学分子只抑制PDE5，而不抑制
PDE1和PDE3。1989年他们得到了一个代号为UK-92,480的小分子化合物。在他们
所合成的化合物中这个分子的选择性不是最好的，但它各方面的综合性质最好。
于是研究进到临床实验阶段。实验开始后，看起来这个化合物整个是一个错
误。第一期临床实验，在健康的志愿者上测试这个化合物是否安全，它的表现很
好；但是药物动力学方面的测试，关于血压，心率，前臂血流量，静脉应变性和
心输出量变化的数据很让人沮丧。幸运的是，感谢负责临床研究的科学家麦克?
阿伦(Michael Allen) 仔细敏锐的观察：在早期的安全测试结果中，有志愿者提
到服用高剂量的药后，偶尔感到消化不良，背部和腿疼痛，而且阴茎勃起。但是
没人能预测和肯定这导致阴茎勃起的副作用已经是一个重大发现。当时还不清楚
这效果有多重要。但是科学家们想弄清楚为什么UK-92,480会有“举”的作用。
当时，NO(nitric oxide) 作为信号分子的角色引起人们很多的研究兴趣。
NO是一个不稳定的气态自由基，能作为细胞间的信息使者，有广泛的生理作用，
包括血管舒张，抗血小板活性，调节神经传导和对疾病的免疫抵抗。辉瑞得知NO
在阴茎勃起中也是一个至关重要的角色。NO和ANP一样，通过cGMP激活二级信号。
所以对不举的男士而言，勃起功能障碍可能是因为性刺激在阴茎神经中释放的NO
不够，所以cGMP的水平不足以使阴茎血管肌肉放松，而这些肌肉控制用来给阴茎
勃起小室充血的血管的收缩。当这些肌肉放松后，血管充分舒张，血液填充到那
些勃起小室中，引起阴茎勃起。如果这种推理是正确的话，那么抑制PDE5 将
cGMP转化成GMP，UK-92,480就能使阴茎中的?GMP水平增长直到血管肌肉放松，血
流量增大，促成阴茎勃起。
特莱特用了一个放水到浴盆的类比来解释这个药物的效果：NO好比水龙头，
cGMP好比水，PDE好比是一个开着的排水口。对正常人，性刺激将水龙头打开，
放水速度足以将浴盆迅速填满，而开着的排水口排水的速度不足以将浴盆的水抽
干。对不举的人，水龙头没有完全打开，但是，与其将水龙头打开到更大，
UK-92,480将排水口关闭，从而使浴盆填满水。
但是，在当时做心绞痛的临床实验时，所有这些机理都不清楚。根据当时的
关于NO和阴茎勃起的科学文献，阿伦和其他科学家认为关于UK-92,480导致阴茎
勃起的副作用值得仔细研究一下。
这一决定再次证明在科学发现中时机是非常关键的。关于NO的生理功能的研
究报告激发辉瑞进一步研究UK-92,480非同寻常的副作用；20世纪80年代的各种
事件则奠立了开发口服的治疗不举的药物这一时代背景。二十年前，流行的观点
认为不举主要是心理方面的原因，这妨碍了大夫们对病状和病理的研究，也妨碍
了病人讲诉他们的病情。
在20世纪80年代早期，研究者们首次开发了一种叫做α-阻断剂的注射疗法，
通过阻断去甲肾上腺素和位于阴茎神经末梢的α受体间的相互作用来治疗不举。
去甲肾上腺素在阴茎中的角色是迫使阴茎血管收缩，阻止勃起。
注射小分子药物来产生勃起起先受到非议，一位叫吉尔斯?伯伦德利(Giles
Brindley)的精神病学家在某一年的美国泌尿学会会议上亲自向同行们示范证明
可以用一种药物来促成勃起。医生和研究者们马上产生了兴趣，很快，人们发现
几种生理情况下，比如心脏病和糖尿病能引起不举。病人们开始希望他们的病状
能被治愈。一个治疗不举的药物出现了：alprostadil，一种PDE1抑制剂，需要
注射或以片剂插入尿道内。然而，且不考虑这药物的疗效，这两种药物的释放方
式都让人望而生畏。到1991年，研究者们开始报导NO在阴茎勃起中的作用，正好
让阿伦和他在辉瑞的研究小组将UK-92,480始料未及的副作用与之联系起来。
辉瑞已经准备不再继续开发心绞痛药物的努力，从1992年到1994年，辉瑞都
在评估对治疗不举的药物的需求及药物将来的销售市场。看起来，市场会不错。
根据调查，超过40岁的男人，每20人中有1个人有不举的苦恼。这个估计其实还
很保守，也许因为治疗方案还太少，许多有不举障碍的男人仍然不愿意告诉大夫
他们的问题。所以估计实际数目比调查所得数目高；仅仅在美国，估计有3千万
的受影响的男性患者。新的治疗不举的临床实验开始后，出来的结果马上让人精
神一振。在1994年5月的先期研究中，12个不举的患者中有10个在仅服药一次后
就反应出改善的勃起功能，而12个服用安慰剂的人中只有2人反应有此效果。这
个药物的效果远比注射的效果好得多，没有一个医生想象到一个药片可以这么有
效。当病人蜂拥而来加入临床实验，对药物将来可能的市场太小的恐惧也平息下
来了。UK-92,480，伟哥，已经开始看起来好象是个赢家。
和注射疗法不同的是，伟哥在没有性刺激时完全无效。cGMP不到NO出现不会
产生，而且NO只在性刺激后出现。这对病人而言是一个好消息：当他们不想要勃
起时他们当然宁可没有勃起。但这对临床实验而言设立了一个挑战：你怎么测试
一个需要性刺激来保证疗效的药物？1994年设计了第一系列临床实验的奥斯特罗
(Osterloh)让测试在家庭背景中进行，让患者用写日记的方式记录勃起的效果，
以及药物对性欲望，性高潮和伴侣的满意程度等的影响。在某些情况下，他让伴
侣也记下相似的日记来作为备用结果。“幸运的是，管理方面的权威们也开始用
这些意见调查表作为疗效的主要指标。”
从1994年9月到1995年2月进行的第一系列的主要临床实验是双盲实验，有英
国，法国，挪威和瑞典的共300个病人参与。回返的结果好得几乎令人难以相信。
在50毫克剂量下，使用伟哥的88%的病人报告了提高的勃起功能，使用了安慰剂
的病人只有39%的报告有此效果。使用伟哥的病人的勃起功能提高了，他们也更
容易有高潮。他们一致报告他们的性生活的综合水平得到了提高。甚至性欲望也
提高了，到达了和那些作为参照组的参与者们同样的水平。
在随后的标记公开的225名患者参与的研究中，87%的病人认为他们的勃起功
能提高了，90%的病人希望继续治疗研究。在临床实验结束后，按照管理法规，
要求将在临床实验中分发的所有的的药片记录下来，包括未用完的药片，所以要
求病人将未用的药片上交。辉瑞的人却听病人说，“哦，我把它们冲到马桶里
了。” 这绝对是一个收不回的药。
最后伟哥在1998年3月27日被FDA批准上市，第一个季度在美国市场即发出
290万个的处方。同时，伟哥的出现也推动了对它的需求，不举的男人听说它后，
认识到不只是他们自己有这痛苦。而且，这不是缘自他们头脑的问题，一个简单
易服的药剂即可帮助他们。这个“两易其衷”的药物，最后使得辉瑞公司和世界
上千百万不举的男人实际上都很高兴。
Coyotejoy的评注
这是克凌在1998年年底写的伟哥的发现过程：从可能治疗高血压到治疗心绞
痛，最后却发现了一个治疗不举的药物。从这个故事中我们可以看到在现代药物
开发过程中，对疾病的形成机理和药物靶标的生化性质分析研究的重要性。实际
上这部分研究是现代药物开发漫长过程中的第一个“瓶颈”(bottleneck) 。在
研究各种生理现象时，如何找到他们之间内在的逻辑关系，将各个事件联系起来，
确定哪些是因，哪些是果，如何改变一些过程和结果，所有这些都需要细致耐心
的观察与验证。
不举实际上是一个很古老的问题。在遥远的古代，人们求助于巫术，魔法或
祈祷。后来，随着观察的累积，推理的产生，人们试图从表观上的相似透视本质
上的相同。食用外形看起来象男人阴茎的果实，或者食用动物器官，尤其是体格
巨大的动物的阴茎的疗补法出现。这种“吃什么补什么”的逻辑虽然如今已经知
道经不起推敲，但仍然有市场。有趣的是，根据来自加拿大和澳大利亚的研究者
们的数据分析，自从1998年伟哥出现后，对用于传统配方中的野生动物器官的需
求遽然下降了，某些物种的贸易甚至下降了70%。比如，格陵兰海豹的外生殖器
是用来治疗不举的传统药物配方中很常用的一种，捕猎这种海豹是法律许可的；
然而到1999年，每个器官的价格从100美元下跌到了15美元。伟哥比许多动物器
官产品都便宜，效果更显著，它的流行使人们放弃了对传统药方的迷信，间接地
起到了保护野生动物的作用。
到16世纪，医生们观察到在性交中血液流向阴茎。化学家们则根据观察与经
验开始调制各种壮阳的草药。又是几百年后，由于医学的发展，尤其由于分子生
物学的发展，科学家们可以从分子水平上，鉴定分离出各个直接或间接与不举症
状相关的蛋白分子，并且用一定的方法(比如小分子药物) 来调节控制它(们)的
行为，从而改变它(们) 的生理表征。具体对伟哥而言，对ANP和PDE等的功能研
究奠立了开发伟哥的生物学基础。关于NO生理功能的研究无疑也是至关重要的一
环。1998年10月，三位美国科学家还因为他们在NO调节血管功能方面的研究荣获
了该年度的诺贝尔生理学奖。但是，辉瑞的人说，NO的研究也只不过是开发伟哥
过程中的一小部分有用信息而已。
即使伟哥已经是一个相当成功的药物，我们所未知的还是太多太多。比如伟
哥的副作用。部分患者在服用伟哥后眼睛对光线敏感，或者眼前出现蓝色幻影，
很可能伟哥也影响某些对视觉形成有重要作用的酶。因为PDE5在肺中也存在，大
夫们也在试验伟哥对一些肺动脉高压患者的医疗作用。
伟哥在上市后的第一年的销售突破了10亿美元。2003年的销售额为18.79亿
美元。因为“不举”潜在的市场(2002年的市场估计为45亿美元)，其它一些公司
也在开发各种PDE5抑制剂或其它机理的壮阳药，踌躇满志地要从牛气烘烘的伟哥
那里分一杯羹。2003年有两个得到了FDA许可上市。而且还有妇女那半边天啦。
阴蒂的生理结构与阴茎的生理结构有部分的相似性，所以伟哥类的药物可能对她
们也有作用，在这方面的临床实验研究仍然在进行中。
与其它救死扶伤的药物不同，伟哥是一种“生活方式”药(life style
drug)，它涉及的是性这个人类生活中的重要主题。人类是唯一的不仅仅为了传
宗接代而性交的动物，人们更多地从中寻找快乐与享受，寻找两性关系的真谛。
现在，除了不举的男士服用伟哥，很多正常的男士也在需要时偶尔用之。当性成
为一个可以轻易操纵和发生的事，性所联系的感情的质量是否也能提高和改善？
同时，很多不举的男士往往年逾40岁，伟哥使他们仿佛重新回到精力充沛的年轻
小伙状态。抗生素的出现和使用延长了人类的寿命，而伟哥则能使人类的性生活
期增长。四十年前，避孕药的出现对社会变革和女权运动产生了深重影响，伟哥，
又会怎样影响社会观念和进程？
References:
Kling, J. “From Hypertension to Angina to Viagra”Modern Drug
Discovery, Nov./Dec. 1998, 1 (2), 31-38
Vaughan, S. “Viagra―A Guide to The Phenomenal Potency-promoting
Drug” 1998
www.viagra.com
www.fda.gov
www.inventors.com
Rosie Mestel “Sexual Chemistry―Discovery of Viagra”Discover, Jan.
1999
www.newscientist.com
www.nextwavestocks.com “Challenging Viagra: The Erection
Connection”
(XYS20040701)
◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇
前两年在新语丝上看到颖河写的一个药物开发的系列，觉得也很好，连接如下：
认识药物之一： 认识药物
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu1.txt
认识药物之二： 为什么需要专门的药品管理部门？
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu2.txt
认识药物之三： 新药开发--试管里发现的新药
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu3.txt
认识药物之四： 新药开发--从试管到动物
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu4.txt
认识药物之五： 新药开发--III期人体临床试验的程序
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu5.txt
认识药物之六： 新药开发--人体临床试验的疗效观察
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu6.txt
认识药物之七： 新药开发--人体临床试验的伦理道德问题
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu7.txt
认识药物之八： 药品广告可以说些什么？
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu8.txt
认识药物之九： 美国的非处方药和保健品市场
http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/medicine/yaowu9.txt
另外，在网上写罗马史的小蚂蚁网友也在制药行业工作，他还曾在野依良治（诺贝尔化学奖）的实验室工作过。
但是可惜的是，那只是一个特例。
等我多读两遍，好好回来请教。
要没有列在国际权威机构世界2002年100大药行列，在世界100大药中，最小的一组药物世界年销售额在5亿美元左右。
对于小分子化合物，抗癌药物没有什么Blockbuster drug，只有一个特例就是BMS的紫杉醇，最高时的年销售额为接近20个亿美元，现在也要在6亿美元左右，此药专利在2000年过期。由于癌症病人的死亡率很高，所以导致癌症药物没有较固定的消费者。
癌症药物现在年销售额比较大的全是生物药物，一共有三种生物药物年销售额在10亿美元以上，属于Blockbuster drug，Amgen, Genetech Institute, Biogen是主要的生物工程公司。
一个药物药物研发过程的平均时间为14到16年，平均费用为6到8亿美元。
不是Pfizer，而是Merck，因为Merck放弃了在心脏病方面对于伟哥的研究，但是Merck报道了伟哥在治疗心脏病病人临床的副作用之一就是导致勃起，这样Pfizer开始研究伟哥现在功效。
伟哥曾被预计年销售额在100个亿美元，但是由于遭到了支医疗保险系统地抵制，尤其是在欧洲，美国保险系统于2003年开始对伟哥开始了广泛的限制。
伟哥现在被定性与“娱乐”性药物，所以受到了限制。
但是也和维生素一样，成为了期货。
新药研发的前期投入那么大，时间又那么漫长。以目前中国那些药厂的实力恐怕是无力承担的吧。老乔对中国制药工业的发展前景怎么看？
全世界前30家药物公司占世界药物市场的75%以上，而中国有药物公司有大约6000家，资源和人力极分散。
现阶段中国药物公司的发展方向主要是两个方面，一个是中药，一个是生产原料药。
就中药而言，宣传已久的中药现代化在技术，概念和资金上还不成熟，并且中药在中国市场为30%药物市场的占有率。世界中药市场为500个亿美元，中国只占5%左右，大部分被日本和韩国占有。
对于西药而言，中国药物公司和印度在国际市场上竞争很厉害，但是印度产品的含金量要搞多，并且原料药物的开发在中国竞争很厉害，很多厂商并不挣钱。
中国的药物开发有着很好的前景，但是就现阶段的趋势，中国药物开发关键是人的素质和概念差，资金走向问题严重，国家投入不合理。
如果需要讨论药物市场和开发，我可以写几篇东西，从市场，技术，和趋势上详细解释。但是这些东西专业性极强，在这里不易写。并且商业价值性极强，也不宜在这里写。但是简单的我可以解释。
老乔如果有时间就写一点吧，不必太深入，科普即可。我个人比较感兴趣的是中国制药工业如何能够振兴，说实话我是比较悲观的。既然老乔看好中国药物开发的前景，能不能稍微具体谈一谈呢？中国的优势在哪里，劣势在哪里，如何补救等等。先谢了。
Merck是谁下的这个决定？怎么听起来都是够的上一大弱智，这不是明摆着放走个大机会吗。