主题：【原创】药的故事：四环素 -- 兰凯

作为一名四环素药的受害者，一直想写写四环素这个药。

四环素是一类历史悠久的抗生素。1945年美国植物学家杜嘉博士（Benjamin Duggar）从一种墓地附近的一种特殊土壤里分离出一种特殊的金色的化合物。这种土壤里有一种特殊的杀死病菌的菌类，金霉素链霉菌（Streptomyces aureofaciens）。这种金色的化合物就是第一个四环素类抗生素，根据它的颜色，杜嘉博士把它命名为金霉素（aureomycin）。不久后丰勒（AC Finlay）等人在相似的链霉菌龟裂链霉菌（S. rimosus）中发现了土霉素。1953年哈佛大学的有机化学大师伍德华德教授（Robert B. Woodward）和辉瑞制药公司的科学家合作测定出了土霉素的结构。这类抗生素都有相同的氢化并四苯母核结构，它们也因此而得名。随后伍德华德和辉瑞的康诺维博士（Lloyd H. Conover）博士领导的小组合作于1968年化学方法合成了一种四环素抗生素。

四环素的结构

四环素类药物和当时发现的其他抗生素有所不同，它们抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、螺旋体、衣原体、立克次氏体、支原体、放线菌和阿米巴原虫都有较强的作用，而且毒性较弱。 在被发现之后的短短几年，四环素类药物很快就成为一种被最广泛使用的重要的抗生素。

不仅如此，四环素在抗生素的研究和应用的历史中有重要的地位。正是由于一系列的经化学结构修饰的四环素类抗生素的合成的成功，引发了人们开始合成各种经过结构修饰的其他抗生素药物。这成为在抗生素领域研究的一个最重要的发现之一。

有关四环素的作用机理，它能与细菌核糖体30S亚基上的16SrRNA结合，抑制amino-acyl tRNA进入核糖体A-位置，从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成。但是这种结合是可逆的，当停止用药后，这种抑制作用就终止了。

在五六十年代对四环素的大量应用中人们发现四环素可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，尤其是四环素对从胎儿到幼儿的整个儿童发育时期的牙齿， 骨骼发育均有严重影响。四环素可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内。在牙齿发育期间（怀孕中后期、婴儿和8岁以下儿童）应用四环素时，会使牙齿变为黄色、棕色甚至灰黑色。金霉素通常引发牙齿呈灰棕色，四 环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。而且有的患者牙釉质成长不全，牙齿有裂纹残缺、抗洞表面坑坑洼洼非常难看。这就是我们所熟知的“四环素牙”。不论是长程还是短程应用四环素都可使牙齿黄染，剂量越大，牙釉质黄染越严重。不仅如此，四环素还能沉着在胚胎和幼儿的骨骼中，影响小儿的骨骼发育，致使患者成年后骨骼偏细。

由于上面的原因，1970年开始四环素在美国8岁以下儿童和孕妇中被限制使用（但没有禁用，8岁以下儿童现在也有使用四环素的，只是在剂量上有所控制）。

而在中国六七十年代，四环素类药物被当作消炎的首选药物，应用非常广泛，所以当时出生的孩子许多都染上了四环素牙。直到1982年卫生部才在《关于淘汰127种药品的补充通知》中规定，儿童换牙期前禁用四环素、土霉素制剂。这一规定迟来的的后果，是很多七零后孩子的牙齿健康。

多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌包括葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对多数四环素有了耐药性，而且同类品种之间也存在交叉耐药，如今四环素现在已经不再作为一线的广谱抗生素药物了。