主题：【原创】死亡起源 The Origin of Death -- az09

续上：死亡起源（三）

如果说上面我们描述的细菌或者细胞们的“永生”方式可能会让作为多细胞生物的我们有些困惑或者无法理解——就好象一个生活在三维世界的我们可能无法理解多维世界的生命一般，那么，从下面开始，我们可以开始观察一些多细胞生物的“永生”了。

2. 多细胞生物的“永生”。

2.1 一个思想实验。

讨论完单细胞生物后，现在我们可以开始讨论多细胞生物了。不过在讨论之前，我们需要先做一个思想实验：

我们都知道，大部分有性生殖的高等生物，其生命都来源于一个单细胞：受精卵。那么，我们做下面这样一个思想实验。我们不妨把一个单细胞生物，比如一个大肠杆菌，看作是一个受精卵。然后把它放进一个封闭环境，比如一个容器里面，提供适合的生存环境。然后，这个大肠杆菌就开始分裂并繁殖了。现在，让我们不妨把这个细菌分裂出来的所有细菌的整体，看作是一个单个的“多细胞生物”。在广义上，我们是可以把这个细菌团定义为一个特殊形态的“单个的”生物体的，只是我们需要加一些特定的描述条件而已。比如，我们可以把容纳它的容器内壁作为它的皮肤或者包膜，把容器内的细菌培养液看作是它的组织液等等。或许它和我们平时看到的有组织的多细胞生物不一样，但是，在概念上，我们是可以将其定义为一种特殊形态的，没有组织功能的一个“单个的多细胞生物”。

然后我们只要稍微思考一下，就会得出一个结论：这个抽象的单个的“多细胞生物”，在理想条件下是永远不会衰老和死亡的，只要条件合适，它可以一直生存下去，它是“永生”的。

那么，问题就出来了：为什么这个“多细胞生物”作为一个生物整体，竟然是不会死亡的呢？

答案其实很简单：这个所谓的“多细胞生物”太原始了，它还没有演化出对于所有细胞整体而言的死亡和衰老机制。而且，正因为它的原始，它也不需要产生对于这团生命的整体而言的那种衰老和死亡机制，它可以通过大肠杆菌群内个体的基因变异，或者它们之间的结合生殖并交换DNA片段来演化和适应自然。

和上面类似的实验其实已经有人做过了，只是他们使用的是酵母菌。当然，他们的目的也不是为了验证我的思想实验，他们的实验目的是为了观察是否可以从酵母菌群演化成一个有组织分化的多细胞生物。2015年1月《自然》杂志发表了这篇论文，介绍了美国明尼苏达大学的William C. Ratcliff小组曾经成功的在短短60天以内，就获得了一个由酵母菌组成的“雪片”状组织，显示这团细胞已经开始进行组织分化了 [6] 。另外，文章中，他们居然声称观察到了部分细胞组织的程序化死亡。（不过我对此深表怀疑，部分组织的程序性死亡不可能这么简单，居然可以在60天之内演化出来。有反对的声音说，酵母菌在上亿年前的祖先本就是多细胞生物，这只不过是它深藏在体内的，它们祖先的基因的一个表现而已）

总之不管怎样，有人利用酵母菌做了一个从单细胞到多细胞生物的演化实验，观察到了原始的组织分化。我们可以发现，这样简单的一个原始的，具有“组织分化”的生命，显然还没有演化出对于“整个多细胞生物”的衰老和死亡机制。所以，这个实验所产生的“多细胞生物”，在理想条件下也是永生的。

在生命从单细胞生物到多细胞生物的演化过程当中，有一种小生物是我们不得不提及的，那就是领鞭虫（choanoflagellate）。领鞭虫是一种单细胞生物，早在1888年，英国科学家William Saville-Kent便发现作为单细胞生物的领鞭虫和原始多细胞动物海绵之间的相似性了，因为海绵的环细胞看起来就像是一个许多领鞭虫的聚合体。而事实上，领鞭虫也往往会集聚在一起，形成一个多细胞集聚态（multicellular colonies）。领鞭虫是通过尾部长长的鞭毛搅动水流而捕获食物（细菌）的。当它们形成集聚团的时候，它们在协同作用下搅动的水流，会变得更有效率，也因此可以获得更多的食物。至于聚集成管状的多细胞动物海绵，它们的鞭毛的泵水能力则更加惊人，几秒钟内就可以泵超过自身体积的水流，也因此可以捕获大量的食物。美国加州大学的Nicole King团队则对领鞭虫由单细胞生物演化到多细胞生物的可能性做了进一步的研究。比如，领鞭虫在变成集聚态后，为了协调一起动作，它们是要进行细胞间通讯的，并且为此它们的细胞也需要有一定的分化能力，Nicole团队的研究发现领鞭虫含有多细胞生物才有的细胞间通信所必须的基因，并会在适当环境信号刺激下形成集聚态，相关文章发表在2014年3月的elife杂志上。[7][8]

同样，和上面的思想实验一样，在理想状态下，领鞭虫的多细胞集聚态（multicellular colonies）所构成的“原始多细胞生物”也是“永生”的。值得一提的是，有不少海绵的寿命也很长，南极洲的一些硬海绵的寿命可以高达1000年以上。

上面举出的三个例子，其实都还属于思想实验的范畴。它们各自在演化的道路上进化程度有所不同，不过我们可以观察到它们开始由松散独立的个体，向有合作的细胞群落发展了。下一章，我们将开始用真实的例子来说明问题。

待续........ 请点击：死亡起源（五）

备注与参考文献

[6] William C. Ratcliff, Johnathon D. Fankhauser, David W. Rogers, Duncan Greig & Michael Travisano, Origins of multicellular evolvability in snowflake yeast, Nature Communications 6, Article number: 6102

[7] Nicole King: Choanoflagellates and the origin of animal multicellularity http://www.ibiology.org/ibioseminars/nicole-king-part-1.html

[8] Levin TC, Greaney AJ, Wetzel L, King N: The rosetteless gene controls development in the choanoflagellate S. rosetta. eLife 2014, 3.

续上： 死亡起源（二）

1.2 酵母菌的“永生”，与个体的衰老和程序化死亡（凋亡）。

现在我再观察另外一种常见的细菌——酵母菌。酵母菌和大肠杆菌一样，也会玩“替身”这样的把戏。酵母菌的无性生殖通常采用的是出芽生殖。它复制出来的“真身”会以出芽的方式，从母体，也就是“替身”上脱离，同时也把各种垃圾留给了“替身”，它们用这样的方式，让自己“永生”。不过和大肠杆菌不同的是，酵母菌的“替身”的衰老和死亡过程已经被观察到了，并且发表在1993年的Genetica杂志上[4]。也由此引发了对细胞凋亡机制的更深刻的研究。

根据观察，酵母菌的“替身”的收集垃圾的能力是有限的，它大概在出芽40次后就会自杀，自己把自己杀死，而且是一种程序化的死亡，也就是细胞的“凋亡”（programmed cell death）。这样的细胞的自杀行为，可以在高等生物的体细胞内被普遍观察到。由此可见，我们人体细胞的凋亡，追本溯源，居然可以追溯到以酵母菌为代表的细菌身上。

所以，和大肠杆菌一样，酵母菌以“替身”自杀作为代价，换得了“真身”的永生。其实，即便是出芽后作为垃圾桶的酵母菌也未必不是“永生”的，至少看来起来，它再多活一段时间也应该没有什么难度。2008年1月，南加州大学的一个研究小组发表了一篇论文 [5] ，他们将面包酵母的RAS2和SCH9的两个基因敲掉后，发现酵母菌的寿命足足延长了10倍！只是这样的“永生”对酵母菌的种群的生存却是有很大副作用的，它寿命延长后所积累的错误未必会在短期内对酵母个体本身造成什么后果，但是这些基因的错误却可能在酵母菌的有性生殖中被传播出去，污染整个种群。所以，相信主要是为了避免这个副作用，它们被自杀机制给杀死了。本文在后面会告诉大家，这样的程序化自杀机制，不单单表现在对单细胞，比如：蓝藻、酵母菌、人体细胞的凋亡等等的控制上，也会表现在对生物整体死亡的控制上。

另外，通过比较大肠杆菌的寿命和酵母菌的寿命我们就可以看出，所谓的各种影响寿命因素的假说，比如端粒的限制导致的细胞不能无限制分裂……等等假说，很多都是不靠谱的，因为那只是结果，而不是原因。我们从它们的“真身”可以无限制分裂而永生可以看出，“永生”才是细胞的固有属性，他们本具有无限次分裂的能力。

还有，为什么作为“替身”的酵母菌分裂40次就会凋亡而作为“替身”的大肠杆菌似乎需要分裂更多的次数才可能死亡？我们甚至找不到有关大肠杆菌凋亡的研究报告。为什么作为“替身”的大肠杆菌看起来要远比酵母菌长寿许多（即分裂次数更多）？

其实这里面的道理非常的简单：这和大肠杆菌以及酵母的有性生殖相关。作为原核生物的大肠杆菌的有性生殖只是有限度的交换一小段DNA片段。而作为真核生物的酵母菌的有性生殖则是两个单倍体结合，生成多倍体。酵母菌在有性生殖时，它们的DNA是完全混合的，甚至还会在有性生殖过程中发生基因重组，这比只是部分交换DNA的大肠杆菌的交换程度要高许多。试想一下，若是一个“年老”的酵母，一个浑身错误DNA垃圾代码的年老的酵母生成的子囊孢子产生的酵母，与一个“年轻”的酵母进行结合，进行有性生殖，会发生什么？年老的酵母会在有性生殖后把成堆的错误的DNA垃圾代码通过无性生殖和有性生殖扩散出去！因此，在年老的酵母还没有变得更老，把事情搞得无法修复之前，让年老的酵母自己自杀（凋亡），就成为了一种必须的风险控制手段了，如果酵母菌没有演化出这个手段，那么，酵母菌的整个种群就是一个不稳定的结构，而不稳定的结构是无法繁衍亿万年的。另外，细胞的确具有相当强的DNA自我修复能力，但是，修复DNA是需要消耗能量的。当消耗能量开始超过所获得的利益的动态平衡点的时候，这样的能量消耗就成为了一种演化过程中的负资产了，也因此成为了一种不稳定结构，也是必然要抛弃掉的。所以，酵母菌在DNA错误积累超过一定限度后的“自我凋亡”将是演化过程中必须具备的一个能力。所以对于观察到的诸如端粒缩短导致细胞无法继续分裂等等现象，那都是结果，而非原因。原因就是它们必须得死，必须要自杀。

而对于大肠杆菌，因为它们只交换一小段DNA片段，即便有错误，它引入的错误也相对于酵母菌要少了许多，也容易修复许多，它的容忍度也因此会比酵母杆菌大许多。所以，继承旧端的所谓的“老”的作为“替身”的大肠杆菌分裂次数，也比“老”的酵母菌要多许多，以至于大肠杆菌的凋亡之慢，到了观察不到的地步。

另外，从技术的角度上讲，演化出一套自我凋亡的自杀机制，对于细菌来说，也并不是什么难事。就如同破坏一台机器总是比制造一台机器更容易一样。生命既然可以无中生有，演化出这么精巧的一套生命机制，那么，再演化出一个小小的，用来破坏它的自杀机制，相信只是小菜一碟。

待续.......... 请点击： 死亡起源（四）

备注与参考文献

[4] Jazwinski SM . The genetics of aging in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Genetica. 1993;91(1-3):35-51.

[5] Wei M1, Fabrizio P, Hu J, Ge H, Cheng C, Li L, Longo VD. Life span extension by calorie restriction depends on Rim15 and transcription factors downstream of Ras/PKA, Tor, and Sch9. PLoS Genet. 2008 Jan;4(1):e13. doi: 10.1371/journal.pgen.0040013. Epub 2007 Dec 13.

每年到了冬天，冰雪来临时，就被冷冻起来，但是不死，到了春天，天气变暖，被解冻了，就开始不断的吃。

说起来，在北极附近，它一年当中真正意义上“活着“的时候实际时很短的。最神奇的，是它不是被冻死，而只是冷冻状态下暂时停止或者极度缓慢的生命状态。

对于永生，我最希望的是能够在某一天，通过某种手段，让思维能够延续。具体的物理存在我觉得不是很重要，也很可能维护起来有太多麻烦。最好这个被保存的思维能够有自我意识，知道我是谁，能够思考，能够感受外界。计算机的发展不知道会不会到那一天。

续上， 死亡起源（一）

为了解释这个问题，也为了揭开生物衰老和死亡起源的重重迷雾，我们需要一步一步循着生命演化的轨迹来探索。其实关于衰老与死亡机制的任何分析与假说的对错与否，有一个简单的判别标准，那就是：它们都必须能够通过演化论的检验。关于它们的各种理论与分析，也都必须给出一个可以历经千万年的时间与竞争的考验而不会自己崩塌的稳定结构。如果不能自证这一点，那么这个理论或者假说就一定是不靠谱的。

下图是生命的演化树，从单细胞生物到哺乳动物，我们大体上可以循着细菌（原核生物）、单细胞动物、腔肠动物、鱼类、两栖类、爬行类和哺乳类这条路径来对衰老与死亡机制进行探究。

1. “永生”的细菌。

1.1 “永生”的大肠杆菌。

我们首先观察最简单的单细胞生物。为了去掉不必要的干扰信号，我们先以比较简单而且常见的大肠杆菌为例。我们不妨用显微镜观察现实世界中的某一个具体的大肠杆菌，我们只要稍微思考一下，就可以看出，主要采用无性分裂生殖的大肠杆菌是具有“永生”能力的。这是因为它们主要采用的是对等分裂的生殖方式，那么分裂后形成的两个大肠杆菌当中，我们总是可以至少把其中的一个，看作是它自己“本身”或者“真身”。根据细胞学原理，细胞总是要从已有的细胞分裂而来，于是，我们总是可以将眼前的这个大肠杆菌追本溯源到亿万年前的某一个大肠杆菌身上，他们是同一个大肠杆菌。也就是说，根据细胞学原理，它们可以“永生”。在细菌身上发生的这种“永生”现象，人们在很久之前就已经观察到了。

对于细菌或者单个细胞的永生，在这里需要稍微解释一下。对于细胞来说，因为它们是在不断分裂的，所以，所谓细胞的永生，指的是它们具有持续不断分裂的能力。比如，人体内的体细胞就不是永生的，因为它有分裂次数限制，人类的体细胞一般最多只能分裂50～60次。而与此相反，人类的生殖细胞和癌细胞却可以不受到这种限制，它们可以无限制地分裂，它们可以是“永生”的。

现在我们可以知道：“永生”，这个大家普遍觉得不可思议的事情，其实正实实在在的发生在显微镜下，我们正在观察的这个大肠杆菌身上。那么问题来了：大肠杆菌又是如何做到这一点的呢？有些生物学常识的人会知道，大肠杆菌在分裂过程中，由于DNA碱基对数量的巨大（大概有460万个），它很难避免在复制过程中不出任何错误。事实上，细菌在分裂复制过程中，也常常出现各种错误。这种错误若是代代积累下去，便会越积越多。大肠杆菌的世代交替大概只有20分钟，也就是说，只要一昼夜时间，它便可以繁殖72代。如果任由错误发展，只需要几昼夜时间，它所积累的错误就足够导致它的系统崩溃而无法收拾，更遑论绵延亿万年了。所以，为了解决这个问题，大肠杆菌采用了一种很聪明的做法[2][3]。详细过程我不赘述，可以通过下面的三幅简图大概得知。大体上就是大肠杆菌在分裂的时候，会产生一个“真身”和一个“替身”。每次分裂，真身都会把分裂过程中产生的垃圾，各种不好的DNA错误，尽量转移到“替身”上面，于是，每一次分裂后，这个“真身”就能够获得崭新的DNA，成为一个“新”的细菌。 而“替身”呢，它也未必死亡，它只是也把垃圾转给它的“替身”，如此这般，击鼓传花。 不过，这种转移不是无限的，当经过若干代以后，它的第n代“替身”的生长速度会变慢，也就是开始衰老。至于死亡，由于现代的技术所限，也因为它可能要分裂许多许多代以后才会死亡，所以，那些倒霉的做了人家“替身”的大肠杆菌的自然死亡暂时还没有被观察到。（不过酵母菌已经被观察到了，稍后就会提到）

图6. 大肠杆菌的无性生殖。分裂中它不断产生新端和旧端（pole），继承旧端的细胞，随着“年龄”(代)的增长，它的生长速度越来越慢（也就是衰老）。反之，如果每次都继承新端，7代以后细菌生长速度加快（也就是变年轻了）。

相信大肠杆菌应该还有其他的一些手段来自我修复受损的DNA和细胞组织，比如我们知道细胞通常可以通过光修复、切除修复和重组修复等等方法来修复受损的DNA，这本就是细胞的一个非常重要的功能。总之，不管它采用了何种手段，根据细胞学的原理，新的细胞只能从已经有的细胞分裂而来。我们总是可以将这个单细胞的大肠杆菌追本溯源到亿万年前的某一个细胞上。也就是说，不管怎样，事实上显微镜下我们正在观察的这个大肠杆菌，的确是在过去的亿万年间不停分裂而获得“永生”的。

自有生命以来，有两个问题一直是每个物种都需要面对和解决的，那就是1. 如何维持足够的，可以保证种群延续的种群数量；2. 如何获得足够的，演化过的，可以适应环境变化的个体。并让这两者在自然选择的作用下，达到一个微妙的平衡。这个话题我在文章的后面还会反复提到，因为这两点是关系生物之所以衰老与死亡的一个非常重要的因素。

为了兼顾上述这两个问题，大肠杆菌也进行某种意义上的有性生殖。大肠杆菌通常是采用无性的分裂生殖，因为这样可以迅速的扩大种群数量，也就是保证上面的1的要求。我们经常可以观察得到，细菌类乃至各种低等生物，在理想条件下，也就就是竞争和压力低的情况下，一般会更倾向于采用无性生殖的方式，迅速扩大种群数量。但是，大肠杆菌也进行有限的所谓的“有性生殖”——结合（Conjugation）。也就是两个大肠杆菌之间交换一小部分DNA片段。有性生殖的好处是，如果某个大肠杆菌出现了在物种竞争中会处于优势地位的突变，它可以通过有性生殖以级数的传播速度把它传播出去，在自然选择这个看不见的手的作用下，这个突变就会被保留下来，并广泛传播，这是非常有利于种群生存的。这样就它们可以达到上面所述的2的要求。不过有性生殖是需要消耗能量的，消耗过多的能量显然不利于竞争。所以，细菌需要在自然选择的这只看不见的手下，达到一个微妙的平衡。

另外，值得一提的是，即便是如大肠杆菌这样原始的细菌，它们的细胞之间，也是具有一定的通讯能力的。它们可以通过分泌一些小分子化合物作为信号分子，并且发展出了包括受体在内的各种信号传递机制去捕获并传递信号。本文后面会提到，这种细胞间信号传递机制的出现，对于多细胞生物的衰老与死亡的产生，是至关重要的。

待续.......请点击： 死亡起源（三）

备注与参考文献

[2]. Stewart EJ, Madden R, Paul G, Taddei F. Aging and death in an organism that reproduces by morphologically symmetric division. PLoS Biol. 2005 Feb;3(2):e45.

[3] Lindner AB, Madden R, Demarez A, Stewart EJ, Taddei F. Asymmetric segregation of protein aggregates is associated with cellular aging and rejuvenation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 26;105(8):3076-81