主题：【原创】新冠病毒起源小议 -- 澹泊敬诚

1.SARS-CoV-2受体结合域的突变

冠状病毒S蛋白与ACE2受体结合的关键部分为受体结合域（RBD），RBD中的6个氨基酸残基决定了冠状病毒感染宿主的物种范围,新冠病毒的这六个氨基酸残基的前五个都与非典病毒不同，同时后五个氨基酸残基又和菊头蝠冠状病毒不同，这解释了新冠病毒与人类、非人灵长类、雪貂、猪、猫等ACE受体具有高亲和性，但对于其他ACE受体同源性低的物种感染性低，比如啮齿目和果子狸。

非典病毒 Y442, L472, N479, D480, T487, Y491

新冠病毒 L455, F486, Q493, S494, N501, Y505

但是，新冠病毒的突变在自然界有相似的例子。例如，新冠病毒S蛋白中第486位残基的苯丙氨酸（F486）突变，在实验室培养SARS-CoV的过程中也出现了，在另外几种蝙蝠冠状病毒中也发现同一位点的突变。可以说，这种突变是向着感染人ACE2方向进化而去的自然选择的结果。

并且，新冠病毒RBD与ACE2的亲和力虽高，但与之前基于ACE2受体蛋白的三级结构预测的最佳配体氨基酸序列差异显著。这表明这个序列至少不是基于已有的对于ACE2受体蛋白信息，或我们对于蛋白-配体作用的理解和算法得出的。也就是说，这个序列超出了我们现在的预测和设计能力，所以应该不是直接人造设计的。

2.SARS-CoV-2的多碱基切割位点插入

新冠病毒在刺突蛋白Ｓ1和S2亚基交界处插入了一个多碱基切割位点（RRAR），可能导致其附近还有三个残基发生糖基化（即被多糖修饰），这在其他beta-B系冠状病毒中从未出现过，其作用也尚未可知。类比于禽流感病毒中负责细胞融合和病毒入侵的血凝素蛋白（HA），其多碱基切割位点，能够促进病毒的快速复制和传播；RRAR越多，病毒致病性越高。

As noted above, the RBD of SARS-CoV-2 is optimized for human ACE2 receptor binding with an efficient binding solution different to that which would have been predicted. Further, if genetic manipulation had been performed, one would expect that one of the several reverse genetic systems available for betacoronaviruses would have been used.